FOLFOX4新輔助化療方案在老年局限性低位 直腸癌中的應用

廉波，宋純，李鵬雷

腫瘤化療

FOLFOX4新輔助化療方案在老年局限性低位 直腸癌中的應用

廉波，宋純，李鵬雷

目的觀察FOLFOX4新輔助化療方案對老年局限性低位直腸癌患者的近、遠期療效及不良反應。方法選取2008年1月—2011年1月收治的老年局限性低位直腸癌患者68例作為研究對象，隨機分為觀察組與對照組，每組34例。觀察組先采用FOLFOX4方案進行新輔助化療后再行手術治療，對照組直接進行手術治療，記錄患者化療反應情況與化療前后腫瘤進展,對比2組保肛率及術后近遠期療效。結果觀察組新輔助化療總有效率為61.76%(21/34)，化療后腫瘤分期下降。觀察組與對照組手術保肛率分別為93.55%、61.76%，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組與對照組術后2年累積生存率(0.605±0.079 vs. 0.412±0.084)差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組出現便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細胞減少等不良反應的發生率較高，其中3例(8.82%)不耐受而終止化療。結論術前采用FOLFOX4方案進行新輔助化療可以顯著改善老年局限性直腸癌腫瘤分期，提高手術保肛率與術后近、遠期療效，值得在臨床推廣使用。

直腸癌，低位；新輔助化療；FOLFOX4；保肛率；生存率

直腸癌是我國常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率及病死率高居各類腫瘤的第4位，并呈逐年上升的趨勢。其中低位直腸癌由于位置較深，不僅手術操作復雜，而且常常無法保留肛門，嚴重影響患者術后生活質量。近年有研究表明，對局限性低位直腸癌患者術前給予新輔助化療，可以顯著提高腫瘤切除率及保肛率[1]，但此療法對老年患者的耐受性與療效尚不明確。本文通過FOLFOX4方案對老年局限性低位直腸癌患者實施新輔助化療，取得了較好的效果，現將治療結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月—2011年1月我院收治的老年局限性低位直腸癌患者68例作為研究對象，均經組織活檢確診為直腸癌，并經放射性核素骨顯像、PET-CT等檢查確定患者腫瘤分期，且在我院進行初次治療。患者入選標準為：年齡≥60歲， Karnofsky(KPS)評分﹥70分，簽訂治療知情同意書與隨訪同意書。排除標準：伴遠處轉移者，心、肝、腎功能不全者，糖尿病患者，造血與凝血功能異常者，除嚴重不良反應外中途退出新輔助化療者及隨訪丟失者。68例患者自首發癥狀至入院病程3～12(7.3±3.7)個月。合并高血壓23例，慢性阻塞性肺疾病5例。68例患者按照隨機數字表分為觀察組與對照組，每組34例。2組患者性別、年齡、腫瘤分期等基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本信息對比情況

1.2 治療方案 化療前30 min給予患者昂丹司瓊8 mg及奧美拉唑40 mg靜脈推注以抑制胃腸道反應。觀察組患者采用FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)新輔助化療+手術療法。新輔助化療方法為：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg·m-2·d-1靜脈滴注2 h，第1，2天；氟尿嘧啶400 mg·m-2·d-1靜脈沖擊治療，第1，2天，然后以600 mg/m2持續靜脈滴注22 h。上述療法3周為1化療周期，術前連續化療4個周期。在化療期間嚴密監控患者血常規、肝腎功能等指標，對癥處理并發癥，新輔助化療結束4周后視情況選擇保肛或不保肛手術治療。手術方法：在硬膜外復合麻醉下，按照直腸系膜全切除(total mesorectal excision,TME)原則行腫瘤手術切除與淋巴結清掃(Dixon手術)。對照組患者直接進行手術治療。術后2組患者均采用FOLFOX4方案化療4周期，如不能耐受則終止化療。

1.3 療效評價 (1)近期療效：比較2組患者保肛率、術后胃管拔除時間、尿管拔除時間、引流管拔除時間、肛門排氣時間、術后住院時間及術后并發癥發生率以評價近期療效。(2)遠期療效：隨訪24個月，記錄并對比2組患者2年復發率和生存率以評價遠期療效。(3)化療不良反應：參考WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性分級標準[2]評價不良反應，分為I～IV級。化療療效評價[3]：對比觀察組患者新輔助化療前與化療結束30 d后腫瘤分期，并采用RECIST標準評價觀察組患者化療前后腫瘤進展：完全緩解(CR)，治療后腫瘤完全消失并維持1個月；部分緩解(PR)，腫瘤縮小50%及以上并維持1個月；穩定(SD)，腫瘤縮小50%以下或未增大超過25%并維持1個月；無效或疾病進展(PD)，病灶增大超過25%以上或出現新病灶并維持1個月。總有效率=(CR+PR)/治療總例數×100%。

2 結 果

2.1 近期療效 (1)有效率：新輔助化療后，觀察組患者PR、SD、PD數分別為21例(61.76%)、6例(17.65%)、7例(20.59%，包括3例因不良反應退出病例)，總有效率為61.76%；患者腫瘤分期見表2。(2)術后情況：觀察組與對照組患者術后恢復情況相近(P﹥0.05)，見表3。(3)手術保肛情況：對照組與觀察組入院評估預期保肛率差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組實際保肛率與對照組實際保肛率差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表2 觀察組患者化療前后腫瘤分期比較 [例(%)]

表3 2組患者術后恢復時間對比情況

表4 2組患者預期、實際保肛率對比情況 [例(%)]

注：與對照組實際保肛率比較，*P﹤0.05

2.2 遠期療效 觀察組患者術后1、2年存活率及復發率均優于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組2年累積生存率(0.605±0.079)高于對照組(0.412±0.084)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 患者術后24個月腫瘤復發與存活 [例(%)]

2.3 不良反應 觀察組患者中胃腸道反應、中性粒細胞減少、肝腎功能損害，血液系統損害等不良反應的發生率較高，見表6。根據癥狀給予胃黏膜保護劑、鎮吐藥物、集落刺激因子、熱敷、碳酸氫鈉漱口、大量飲水等對癥處理，大部分患者能夠堅持化療，3例(8.82%)患者化療2周期后不耐受而終止化療。

表6 觀察組患者不良反應發生情況

3 討 論

1982年Frei首次提出新輔助化療的概念，系指在手術或放射治療前進行全身性化療，以利于手術進行[4]。對于局限性低位直腸癌患者，術前進行新輔助化療可以顯著縮小腫瘤體積，使不能切除的腫瘤變為可以切除，不能保肛的患者變為可以保肛；使腫瘤質地變軟，浸潤分期降低，引起骶前筋膜纖維化，從而有利于腫瘤的切除。同時，進行新輔助化療可以顯著降低患者腫瘤負荷，減少因手術刺激腫瘤增殖導致的醫源性轉移[5，6]。

新輔助化療在局限性低位直腸癌患者中的應用價值已得到公認，但是對于老年低位直腸癌患者，由于其年齡較大，身體各項機能較差，對化療的耐受能力較弱，各種并發癥的發生率較高，因此對老年局限性低位直腸癌患者進行新輔助化療的利弊關系尚難確定，且對此方面的研究較少[7～10]。FOLFOX方案為近年來胃腸道腫瘤術前新輔助化療、術后輔助化療、常規姑息性化療中應用最為廣泛、且高效低毒的方案之一[11～13]。該方案可顯著減低腸道腫瘤患者外周血IL-4水平，增強IFN-γ表達，從而提高Th1類細胞因子表達強度，降低Th2類細胞因子表達強度，進而提高患者自身免疫系統對腫瘤的殺傷力[14]。嚴冬等[15]采用FOLFOX方案治療96例局部進展期或轉移性胃腸道腫瘤患者，結論表明該方案毒性反應輕，療效較高，高于常用的5-FU+DDP方案。

本研究結果中，觀察組中大部分患者經新輔助化療后腫瘤體積得以縮小，腫瘤分期得以降低，因此術式選擇更為靈活，手術根治率得到提升，保肛率較對照組顯著提高，效果較為確切。同時，觀察組的術后近期恢復情況與對照組無顯著性差異，提示進行新輔助化療不會顯著影響患者術后恢復和各類并發癥發生率。而在遠期復發率及生存率方面，觀察組由于化療本身的殺滅腫瘤作用以及手術切除更為徹底，因此療效略優于對照組患者。因此，采用FOLFOX4方案進行新輔助化療同樣可以顯著降低老年局限性直腸癌患者的腫瘤分期，提高手術保肛率與術后近遠期療效。化療毒性反應方面，由于患者年齡較大，因此各種不良反應的發生率較高，本試驗中有3例患者由于不能耐受化療，分別于第2、3、4化療周期放棄新輔助化療，但其中1例患者腫瘤分期較新輔助化療前降低，另外2例患者腫瘤分期未進展。

綜上所述，采用FOLFOX4方案對老年局限性低位直腸癌患者進行新輔助化療可以顯著改善患者腫瘤分期，提高保肛率，減少術后腫瘤復發，提高患者術后生存率，延長患者預期壽命并提高患者生存質量，是一種療效顯著的治療手段，值得在臨床推廣使用。

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FOLFOX4neoadjuvantchemotherapyinelderlypatientswithlowercolorectalcancer

LIANBo,SONGChun,LIPenglei.

DepartmentofColorectal,LiaoningTumorHospital&Institute,Shenyang110042,China

SONGChun,E-mail:songchun1960@163.com

ObjectiveTo observe and discuss toxicity and short & long term efficacy of FOLFOX4 neoadjuvant chemotherapy scheme in treatment of elderly patient with limited lower rectal carcinoma.MethodsLimited lower colorectal cancer elderly patients were selected from January 2008 to January 2011 (68 cases), they were treated as research subjects and were randomly divided into observation group and control group, 34 cases in each group. Observation group treated with FOLFOX4 neoadjuvant chemotherapy after surgical treatment, control group directly underwent surgical treatment. Cases' tumor progression in patients with chemotherapy before and after chemotherapy were recorded, compared two groups sphincter preservation, near and long-term outcome.ResultsNeoadjuvant chemotherapy observation group total effective rate was 61.76% (21/ 34), decreased tumor staging after chemotherapy. Observation group and control group sphincter preserving surgery rates were 93.55% and 61.76%, and the difference was statistically significant (P<0.05); observation group and control group after 2 -year cumulative survival rate's (0.605 ± 0.079 vs. 0.412 ± 0.084) difference was statistically significant (P<0.05). Observation group had a higher incidence of constipation, diarrhea, nausea, vomiting, neutropenia and other adverse reactions, including three cases (8.82%) intolerance terminated chemotherapy.ConclusionUsing preoperative neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX4 significantly improved the limited of colorectal cancer staging, improve sphincter preservation surgery and postoperative short, long-term effect.

Colorectal cancer,lower; Neoadjuvant chemotherapy; FOLFOX4; Sphincter preservation; Survival rate

110042 沈陽，遼寧省腫瘤醫院大腸科

宋純，E-mail:songchun1960@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.002

2013-12-13)