感染后咳嗽發病機制、診斷與治療研究進展

賴克方 聶怡初

·專家論壇·

感染后咳嗽發病機制、診斷與治療研究進展

Research progress of pathogenesis, diagnosis and treatment of post-infectious cough

賴克方 聶怡初

賴克方，博士，教授，博士生導師，廣州醫科大學附屬第一醫院，廣州呼吸疾病研究所，呼吸疾病國家重點實驗室臨床研究部主任，中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組副組長，《中華哮喘雜志》常務編委，《國際呼吸雜志》、《中華肺部疾病雜志(電子版)》、《中國呼吸與危重監護雜志》、《中國臨床醫生雜志》編委。受聘為國家自然科學基金評審專家，國家藥監局新藥評審中心評審專家，歐洲呼吸協會特邀會員，港澳胸科協會聯合會員。研究方向為慢性咳嗽與支氣管哮喘的診斷治療和發病機制，對慢性咳嗽與支氣管哮喘的診斷治療有較深造詣。先后負責國家“863”重大科技計劃、國家“十一五”重點攻關、國家自然科學基金等課題20余項。在國內率先開展了不明原因慢性咳嗽的病因診斷、治療及發病機制的系統研究，建立并完善了誘導痰檢查、24 h食道pH值監測及辣椒素咳嗽激發試驗等咳嗽的實驗室檢查方法；建立了適合國情的慢性咳嗽診斷程序，提出了慢性咳嗽病因診斷的四大原則，對國內慢性咳嗽的病因診斷具有重要的指導意義；率先完成了慢性咳嗽患病率流行病學調查、慢性咳嗽患者生活質量調查和國內慢性咳嗽的病因分布調查，發現嗜酸性粒細胞性支氣管炎(eosinophis bronchitis, ES)是國內重要的慢性咳嗽病因；從中西醫結合及中藥新藥開發兩個方向展開了慢性咳嗽中藥研究，篩選出有效治療慢性咳嗽的中藥成分。是我國首部《咳嗽診斷與治療指南》的起草者；多次組織中國咳嗽論壇與國際咳嗽會議，為國內外同行學習與交流作出積極的貢獻。已在國內外醫學專業學術雜志發表論文100余篇，主編《慢性咳嗽》專著1部，參編專著12部。

感染后咳嗽； 發病機制； 臨床診斷； 治療

咳嗽是感冒最常見的癥狀，60%～90%的感冒患者伴有咳嗽癥狀[1-2]。多數感冒患者急性期癥狀消失后，咳嗽癥狀仍然遷延不愈，臨床上稱之為感冒后咳嗽。這部分患者的臨床檢查結果顯示肺部無其它器質性改變，咳嗽時間維持在3～8周之間，常可以自愈[3]。引起感冒后咳嗽的呼吸道病毒主要包括鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等[4]。其它呼吸道感染如肺炎支原體和肺炎衣原體等，亦可能導致此類咳嗽，現統稱感染后咳嗽(post-infectious cough)。感染后咳嗽在亞急性咳嗽中的比例約占近40%～50%[5]。在不同的研究報道中，成人感染后咳嗽的患病率差別很大，對無選擇性有上呼吸道感染病史患者的回顧性研究表明感染后咳嗽的發生率大約為11%～25%。在肺炎支原體與百日咳博德特菌感染爆發的流行季節，感染后咳嗽的發生率甚至可以高達25%～50%[6-7]。盡管臨床上感染后咳嗽比較常見，但有關研究資料不多，現就感染后咳嗽的病原學、發病機制、臨床診斷、治療現狀以及研究進展作一論述，旨在為感染后咳嗽的臨床實踐提供一些有益的指導建議。

一、感染后咳嗽的病原學

引起感染后咳嗽的特異性病原體仍有待明確，目前認為主要是呼吸道病毒(特別是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和腺病毒)、肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳桿菌等[8]。兒童平均每年有6～8次呼吸道感染，尤其在冬季感染，常常導致慢性咳嗽[9]。而當呼吸道同時存在一種以上病原體感染時，咳嗽癥狀更易遷延不愈[10]。

與感冒相關的呼吸道病毒有鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等，這些病毒共有400多種血清型，其中鼻病毒和冠狀病毒所占比例較大，見表1。這些患者在感冒急性期癥狀消失后，感冒相關病毒便在體內清除，因此在治療上述患者的感冒后咳嗽癥狀時一般不需要同時應用抗生素抗感染[11]。然而，由非典型病原體如支原體與衣原體等引起的感染后咳嗽，病原體可能在較長時間內仍存在于體內，進而引起遷延性咳嗽。對兒童的研究資料顯示支原體和衣原體感染引起的遷延性咳嗽，咳嗽時間大于3周者分別為57%和28%。在治療這類患者的咳嗽相關癥狀時，還需要應用相應的抗生素治療[12]。有學者指出這些患者應屬于感染性咳嗽，而非感染后咳嗽。因此，目前對于感染后咳嗽是否應該包括非典型病原體引起的咳嗽尚有爭議。

表1 引起感冒的主要呼吸道病毒

二、感染后咳嗽的發病機制

感染后咳嗽的發生機制較為復雜，目前尚未徹底研究清楚。現有的研究結果表明廣泛的氣道炎癥、上/下呼吸道上皮損傷可能是感染后咳嗽的直接內在誘因[13-14]。當感染后咳嗽源自下呼吸道時，常常還伴隨有大量的黏痰分泌、短暫的氣道高反應性以及咳嗽受體高敏感性，而這些病變也有進一步加重感染后咳嗽的癥狀[15]。

1. 呼吸道黏膜損傷： 氣道上皮細胞是呼吸道的主要屏障，也是呼吸道病毒感染的主要靶細胞。支氣管鏡檢與活檢的結果證實無并發癥的流感患者存在氣道上皮細胞的廣泛脫落以及上皮基底膜的暴露[3]。呼吸道黏膜損傷后，屏障功能下降為隨后的一系列損傷與炎癥病變提供了基礎。已有研究結果表明，呼吸道上皮細胞損傷后會分泌大量過氧自由基，這些過氧自由基通過廣泛的自由基交換反應，導致附近組織出現大量蛋白變性與凋亡，進而誘發氣道炎癥反應[16]。另一方面，受損氣道上皮細胞也會分泌單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、白介素(interleukin-8, IL-8)與白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等炎癥趨化因子，進而誘發單核巨噬細胞與嗜中性粒細胞浸潤性氣道炎癥[17-18]。此外，氣道上皮細胞受損使得神經內肽酶分泌減少，可導致氣道內神經肽聚集，進而誘發平滑肌細胞增殖、血管內皮通透性增加以及咳嗽受體表達增多等復雜病變[19]。

不同類型的呼吸道病毒，對呼吸道上皮破壞的定位與程度也存在差異。如腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒常累及下呼吸道，造成廣泛的呼吸道上皮損傷，并引起嚴重下呼吸道病變[20]。其中，流感病毒、副流感和腺病毒常引起呼吸道上皮細胞廣泛性脫落，常達基底膜[21]。而呼吸道合胞病毒還可引起支氣管黏膜滲出和增生性改變[22]。

2. 氣道炎癥： 氣道上皮受損是感染后咳嗽的直接誘因，而下呼吸道的一過性炎癥可能是出現感染后咳嗽的重要原因。此外，持續性氣道炎癥如慢性鼻炎與鼻竇炎，也證實與感染后咳嗽相關[23]。氣道炎癥可分為感染性炎癥、變應性炎癥、神經源性炎癥，其誘發感染后咳嗽的機制，與其刺激的氣道黏液分泌、咳嗽受體活化以及短暫的氣道高反應性直接相關，而與其炎性細胞浸潤可能并無直接聯系[24]。研究發現，流感病毒感染時，支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞和中性粒細胞增高，病理活檢表現為淋巴細胞性支氣管炎。但是，當感染后咳嗽患者在進入咳嗽遷延期后，氣道分泌物中中性粒細胞、淋巴細胞比例與正常人比較并不一定存在明顯差異[25]。氣道炎癥細胞浸潤可分泌大量炎性介質，如轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)與腫瘤壞死因子-α(turmor necrosis factor-α, TNF-α)等，它們一方面能誘導氣道杯狀細胞的增生以及纖毛細胞向杯狀細胞轉化；另一方面，也能通過活化IκB-NF-κ B信號通路誘導MUC5AC等黏蛋白的表達[26]。杯狀細胞數量的增多以及黏蛋白表達量的增加可導致感染后咳嗽患者下氣道的大量黏液分泌，進而誘發咳嗽。此外，當氣道存在非特異性炎癥時，機體可分泌內源性炎性介質如前列腺素E2與緩激肽等，進而通過激活蛋白激酶C活化咳嗽受體，誘導咳嗽高敏感[27]。病毒感染遷延期雖不直接誘發炎性細胞浸潤，但有研究表明其可能是通過活化免疫細胞的方式，加重氣道炎癥。

3. 氣道高反應性： 研究結果證實，呼吸道病毒感染后可誘發可逆性氣道高反應性，氣道高反應性的時間與病毒感染后氣道上皮的修復時間相關。通過對流感病毒A感染的患者進行連續的支氣管活檢，發現上皮細胞平均修復時間為5周，這與患者氣道高反應性持續存在的平均時間相對應。另一項研究則發現病毒性上感后其氣道高反應性需長達7周才能恢復至正常水平[28]。新近研究發現，呼吸道病毒誘發氣道高反應性的機制與其被膜上神經氨酸酶的活性相關。神經氨酸酶可以破壞膽堿能M受體糖蛋白與糖脂的局部結構，甚至造成M受體基因表達障礙，使得M受體親合力下降造成膽堿能神經功能亢進[29]。流感病毒A感染后出現短暫的對組織胺的氣道高反應，并伴有枸櫞酸咳嗽敏感性的增高，預先給予阿托品氣霧劑可以阻斷這兩種改變[30]。此外，病毒也可以減弱腺苷酸環化酶活性、干擾β受體與腺苷酸環化酶偶聯的跨膜轉運，甚至影響β受體密度的分布從而導致腎上腺素能受體功能降低[31]。總之，呼吸道病毒感染后，多種因素如上皮損傷、受體功能改變及氣道炎癥等不僅造成氣道反應性的增加，同時也敏化了咳嗽反射。

4. 咳嗽敏感性增高： 近年研究發現，咳嗽敏感性增高是感染后咳嗽發生的主要原因，而氣道炎癥是咳嗽敏感性增高的基礎。感染后咳嗽患者咳嗽敏感性增高顯著，高于咳嗽變異型哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎和鼻后滴流綜合征等，并且其誘導痰上清及痰細胞SP、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)含量或表達水平也顯著升高，提示氣道神經源性炎癥存在[32]。病毒感染及氣道炎癥誘發氣道上皮受損、脫落，導致上皮下神經末梢暴露，進而在各種物理與化學刺激下，造成神經肽的大量釋放。同時，由于上皮損傷，上皮細胞合成中性內肽酶減少，使得神經肽降解減少。此外，各類炎性介質也可直接或間接刺激咳嗽感受器并引起神經肽的釋放。當氣道存在神經源性炎癥時，感覺神經末梢釋放的神經肽如P物質、神經肽A、神經肽B、降鈣素基因相關肽等一方面可以直接刺激感受器，另一方面又可導致血管通透性增加，氣管黏膜充血水腫，間接刺激咳嗽感受器，構成了咳嗽高敏狀態惡性循環的促動因素[33]。也有研究結果表明，病毒感染還可以誘導氣道感覺神經末梢分布以及神經肽表型的變化，原本不表達神經肽或表達極少的細胞與感覺神經，在病毒感染刺激作用下表達增加。一方面導致或加重氣道神經源性炎癥使外周咳嗽感受器敏感化，另一方面也可放大感覺神經末梢向腦干輸入的神經沖動信號，引起咳嗽閾值下調，使患者受到正常的閾下刺激時也產生病理性的咳嗽反射[34]。

三、感染后咳嗽的臨床表現與診斷

1. 感染后咳嗽的臨床表現：感染后咳嗽患者通常表現為刺激性干咳，或伴少許白黏痰。多呈陣發性，為冷空氣、粉塵、刺激性氣體、運動、煙霧等誘發或加重，表現為“感覺過敏”。咳嗽呈現自限性，隨時間推移而自愈，但部分患者咳嗽可持續遷延8周以上。逾半數的感染后咳嗽患者可自行緩解[35-36]。

2. 感染后咳嗽的臨床診斷[36-37]： 感染后咳嗽的診斷屬于排除性的臨床診斷，因此診斷時尤其應注意與其他病因的慢性咳嗽相鑒別。具體的診斷標準如下：① 發病初期有明確的呼吸道感染史，如流清鼻涕、打噴嚏、流淚、咽痛、發熱等感冒癥狀；② 感染急性期癥狀消退以后，咳嗽仍然遷延不愈甚至加劇，表現為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，時間通常持續3～8周，或者更長的時間；③ 胸部X線檢查無明顯異常；④ 肺通氣功能正常，氣道反應性正常；⑤ 誘導痰細胞學嗜酸性粒細胞比例正常；⑥ 排除其它引起咳嗽的病因。

當懷疑肺炎支原體感染時，比如在夏末或秋季，在學齡或青年、新兵人群中發生的慢性咳嗽，可以進行冷凝集試驗或檢測血清學肺炎支原體特異性IgM抗體，急性期與恢復后期雙份血清IgG≥1︰4，升高有助于提示肺炎支原體感染。對疑似百日咳的患者，可進行相應的實驗室檢測。

四、感染后咳嗽的治療

治療方法[36]：感染后咳嗽是一種自限性疾病，通常隨時間推移可以逐漸緩解。目前尚無特異性治療方法，主要以對癥治療為主。

1. 關于第一代抗組織胺H1受體拮抗劑的應用：首選第一代抗組織胺H1受體拮抗劑和中樞鎮咳藥物以緩解癥狀。

2. 關于劇烈咳嗽的治療： 咳嗽比較劇烈的患者可嘗試應用吸入溴化異丙托品，個別文獻報道其有一定的療效，可能與調節堿膽能神經張力或抑制氣道的黏液分泌有關。Holmes等[38]對14例非吸煙者、病毒感染后持續咳嗽患者進行吸入溴化異丙托品對照、交叉實驗，每日吸入溴化異丙托品320 μg，12例患者晝夜咳嗽次數明顯減少(P﹤0.05)，并且有整體的臨床改善，其中5例咳嗽完全緩解。

3. 關于糖皮質激素的應用： 糖皮質激素的療效尚不肯定，對少數頑固性重癥感冒后咳嗽患者，在一般治療無效的情況下，可短期試用吸入或者口服糖皮質激素治療。有資料表明，國外非對照性研究使用潑尼松30～40 mg/d，早晨口服，2～3周內減量、停用，可以有效控制咳嗽。國內指南建議口服潑尼松10～20 mg(或等量其它激素)3～7 d[39]；

4. 關于白三烯受體拮抗劑的應用：感染后咳嗽患者誘導痰上清白三烯水平增高，白三烯和咳嗽敏感性有關，提示白三烯受體拮抗劑可能對感染后咳嗽治療有效。但Wang等[40]最近的一個隨機雙盲安慰劑對照臨床研究顯示，137例感染后咳嗽患者接受白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療后，其感染后咳嗽癥狀、咳嗽相關生活質量與安慰劑相比無顯著差異。

5. 關于抗生素的應用： 咳嗽通常沒有必要使用抗生素。但是對肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳造成的遷延性感染及咳嗽，應及早使用大環內酯類抗生素等。

感染后咳嗽在臨床上十分常見，由于有自限性的傾向，一般患者僅需酌情給予對癥處理，咳嗽程度嚴重者可適當給予非特異性鎮咳治療以避免生活質量受到嚴重影響或發生并發癥。若咳嗽持續時間遷延大于8周時，應注意有無其他病因存在的可能，建議進一步檢查明確診斷。

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(本文編輯：張大春)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.001

國家自然基金面上項目(81270151)

510120 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸疾病研究所 廣州醫科大學附屬第一醫院

R563

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2014-08-23)