國家醫保藥物目錄遴選的臨床證據支持：以甲類抗高血壓藥物為例

郭祖德 劉文彬 陳英耀

復旦大學公共衛生學院 衛生部衛生技術評估重點實驗室 上海 200032

國家醫保藥物目錄遴選的臨床證據支持：以甲類抗高血壓藥物為例

郭祖德*劉文彬 陳英耀

復旦大學公共衛生學院 衛生部衛生技術評估重點實驗室 上海 200032

目的：以甲類抗高血壓藥物為例，了解我國在國家醫保藥物目錄遴選方面的臨床證據支持現狀，為建立完善的動態藥物目錄提供依據。方法：以美國和英國的高血壓指南、WHO的基本藥物目錄以及我國在藥物開展方面的系統評價或者Meta分析作為我國醫保藥物遴選的臨床證據支持依據。結果：在2009版的國家醫保藥物目錄中，總共有17種甲類抗高血壓藥物，其中11種甲類抗高血壓藥物有充分的臨床證據支持依據，其它6種缺乏相應的證據支持。結論：部分國家醫保藥物目錄中的甲類抗高血壓藥物的遴選尚缺乏相應的臨床證據支持，應對那些證據力度不高、缺乏證據級別的藥物進行相應的評價和更新，從而建立和完善適合我國用藥國情、具有較高證據支持的動態醫保藥物目錄機制。

國家醫保藥物目錄； 甲類抗高血壓藥物； 臨床證據

目前，世界范圍內的高血壓患者人數已超過10億，每年約有超過900萬人死于高血壓相關疾病。[1]伴隨著我國快速的工業化、城鎮化和老齡化進程，高血壓患病率從1959年的5.9%快速上升到2002年的18.8%，據此估計我國現有高血壓患者已超過2億，約占全球高血壓患者總數的1/5。[2]高血壓已成為危害我國和世界健康的十大危險因素之一。

高血壓作為心腦血管疾病的最主要危險因素，極易引發腦卒中、心肌梗死、心力衰竭等常見并發癥，不僅致殘和致死率較高，而且需要消耗大量的醫療和社會資源，給患者家庭和社會帶來了沉重負擔。[3]相關研究表明，高血壓可以預防和控制，通過藥物治療或者生活方式的改變可以降低血壓，預防或延緩并發癥。[4]

目前我國的高血壓患者主要是以原發性高血壓為主[5]，在臨床上需要通過藥物進行長期治療。《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(簡稱《藥品目錄》)一方面可以減輕參保人員的經濟費用負擔，另一方面也可以對醫務人員的用藥習慣進行制約和引導。藥品目錄從2000年的第一版到2009年的第三版，雖然歷經多次修改，但如何為患者提供安全、有效、經濟的藥品目錄，依然是決策者所需要面臨的問題。本文主要是以甲類抗高血壓藥物為例，來了解國家醫保目錄中藥物遴選的臨床證據支持情況，為國家醫保目錄的更新提供相關參考和決策依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料的收集主要是借助于復旦大學圖書館數據庫、網絡搜索引擎工具以及相關官網來獲取相關信息。以檢索詞“Hypertension”、“raised blood pressure”、“high blood pressure”以及“guideline”檢索國外相關指南。具體藥物相關的中文系統評價或者Meta分析的文獻檢索，主要是利用中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫獲得相關的文獻資料。

1.2 研究方法

結合相關的文獻研究資料，綜合考慮指南制定的質量、權威性、適用性等方面[6]，本次研究主要選取了美國、英國組織制定的最新國家級高血壓臨床指南[7-8]，并結合WHO最新的基本藥物目錄(EML)作為本次藥物遴選的依據[9]。

美國、英國、加拿大指南都是基于最新的證據研究、以循證為依據制定各自的指南。[10]其中，英國的NICE指南(2011年)采用了GRADE標準進行更新，證據基礎較好，主要是以大樣本隨機對照試驗(RCT)為主。美國的指南(JNC 8)發布時間最新，與10年前的JNC7相比，證據級別更高，主要是以RCT為制定基礎，所有的證據級別和推薦等級主要是依據它們對人體健康的影響程度進行評分。加拿大指南中對于高血壓藥物的推薦只有種類沒有具體藥物名稱，因此對于本研究的藥物遴選意義不大。WHO的EML每兩年進行一次更新，最新的EML是2013版，其藥物的遴選不僅安全、有效和經濟，而且對于各個國家和地區的適用性方面更強。

將上述指南及目錄所推薦藥物與我國醫保目錄進行比較[11]，若3個指南中有2個及以上推薦某藥物，則可以認為該藥物進入國家醫保目錄有遴選證據依據。在本研究中，將指南以及EML推薦2次作為證據支持的分水嶺，主要是基于藥物遴選的安全、有效等共性的方面。僅僅推薦1次，各個國家或者地區趨于共性方面的可能性太少，作為我國或其它國家參考依據的證據性強度不夠。而2次及以上則可以在一定程度上彌補這方面的不足。若3個指南中只有1個或者沒有指南推薦某藥物，而該藥物存在國家醫保藥物目錄中，則檢索近10年來的Meta分析、系統評價或者系統綜述方面的中文文獻，并采用OQAQ(Oxman-Guyatt Overview Quality Assessment Questionnaire)量表對已檢索出的Meta分析、系統評價的真實性進行評價[12]，以決定是否采納該Meta分析或者系統評價作為該藥物在我國的臨床證據支持依據。

2 結果

2.1 甲類抗高血壓遴選的臨床證據支持情況

2.1.1 甲類抗高血壓藥物分布情況

我國2009版的甲類抗高血壓的醫保藥物目錄共包含6大種類，17種藥物。17種甲類抗高血壓藥物在各大類的具體分布情況見表1，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥只有乙類，沒有甲類抗高血壓藥物。

表1 2009版醫保目錄中甲類抗高血壓藥物分布

2.1.2 甲類抗高血壓藥物推薦情況

17種甲類抗高血壓藥物在美國、英國指南以及WHO的EML中的推薦情況見表2。17種甲類藥物有8種獲得了2次及以上的推薦頻次，占甲類抗高血壓藥物的47.06%；只推薦1次的甲類抗高血壓藥物有5種，占29.41%；而沒有被三者推薦的藥物有4種，占23.53%。

表2 甲類抗高血壓藥物在美國、英國以及WHO推薦情況

2.1.3 推薦頻次小于2次藥物的中文文獻證據支持情況

檢索近10年來上述推薦次數小于2的9種甲類抗高血壓藥物的Meta分析、系統綜述以及系統評價方面的中文文獻，共檢索出3種甲類抗高血壓藥物的最新系統評價文獻。利用OQAQ量表的9個條目以及與之對應的評分級別標準[13]，分別對檢出的3篇系統評價的真實性進行評價，總分7分，小于或等于3分的系統評價存在大的缺陷不予采納。結果顯示，硝普鈉、復方利血平以及復方利血平氨苯蝶啶3篇系統評價的條目滿足率達到了66.7%[14-16]，基本都在5分之上。因此，可以認為3篇系統評價具有較高的真實性。

關于硝普鈉的系統評價，文獻檢索了上述四大中文數據庫以及其它外文數據庫從建庫至2009年12月已發表的文獻。該評價共納入13項研究，患者合計1 125例。文獻得到的結論是硝普鈉治療高血壓急癥療效確切，不良反應可接受，適合作為治療高血壓急癥的基本藥物。

關于復方利血平的系統評價，文獻檢索了CBM、CNKI、VIP三大中文以及其它外文數據庫，具體檢索時間沒有提及。共納入11個隨機對照試驗，其中4篇為中等質量，7篇均為低質量。該系統評價的研究結論是根據目前研究證據，復方利血平片降壓有效但不及其它常規降壓藥，但2組降壓藥均安全、有效。由于觀察例數和時間有限，上述結論仍需更多設計嚴謹、大樣本的隨機對照試驗進行證實和補充。

2.2 藥物目錄遴選的證據支持情況

根據英國、美國的高血壓指南以及WHO的基本藥物目錄的共同推薦情況，以及檢索四大中文數據庫的文獻系統評價或者Meta分析結果，并結合本次研究確定的研究標準，基本上可以認為國家醫保藥物目錄中的維拉帕米、硝苯地平、阿替洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、卡托普利、依那普利、吲達帕胺、硝普鈉、復方利血平和復方利血平氨苯蝶啶共11種甲類抗血壓藥物遴選是有臨床證據支持的，占國家醫保藥物目錄中甲類抗血壓藥物的64.71%。其它的6種甲類抗高血壓藥物：尼群地平、酚妥拉明、特拉唑嗪、哌唑嗪、利血平以及硫酸鎂，則缺乏相應的臨床證據支持依據。

3 討論

國家醫保藥物目錄是以臨床必需、安全有效、價格合理、使用方便、市場能夠保證供應、醫療保險能支付得起等作為藥品的確立原則。有研究顯示，我國的醫保目錄與基本藥物目錄的差異較小，基本上是由相近的專家群體、按照相似的原則進行遴選和更新。[17]與2009版的醫保目錄相比，本研究中缺乏證據支持的尼群地平、酚妥拉明、硫酸鎂均在2009版的基本藥物目錄中，2012版基本藥物目錄中將尼群地平、酚妥拉明、硫酸鎂以及哌唑嗪收錄其中。這可以從側面反映臨床療效證據支持并不是基本藥物目錄及醫保藥物目錄遴選的唯一依據。以尼群地平為例，盡管從臨床療效的證據角度來看，同為鈣拮抗劑的維拉帕米的證據支持優于尼群地平，但根據國家發改委的國家基本藥物零售指導價及藥物用量說明，通過粗略的計算可以發現，尼群地平平均每天的費用在0.08～0.32元之間，而維拉帕米平均每天的費用在0.50～1.00元之間。從經濟學的角度而言，尼群地平的費用水平要低于維拉帕米。這可能就是維拉帕米和尼群地平能夠同時進入國家醫保藥物目錄的原因。

在WHO 2013版的EML、美國的JNC8以及英國的NICE中，均收錄了安全性和療效更好的氨氯地平，而非尼群地平。我國的國家醫保目錄僅僅將氨氯地平作為抗高血壓的乙類藥物。國內的研究也證明了氨氯地平的降壓療效優于尼群地平。[18-19]關于酚妥拉明降壓效果的研究顯示，目前國內還比較缺乏這方面的高質量證據研究。[20]這在一定程度上反映了我國目前在藥品目錄遴選當中仍存在的一些問題：主要是基于專家的臨床經驗進行判斷和評價，缺乏量化的、明確的、科學的指標體系；可操作性不強，導致藥物遴選方法的科學性和客觀性也相對較差。對于這些問題，主要與目前我國在藥物目錄遴選中的不公開、不透明有關，公眾的意見和呼聲難以進入決策者的視野范圍。因此，在藥物遴選方面，可以學習和借鑒WHO在EML中遴選和變更的經驗和方法，使得我國國家醫保目錄在合理性和科學性方面具有更強的證據支持。

對已檢索出的3篇中文系統評價文獻，通過OQAQ量表評分顯示其質量基本上良好，但仍存在一些不足。如在復方利血平的系統評價文獻中，其文獻類型納入方面存在錯誤。在復方利血平氨苯蝶啶的系統評價文獻中，沒有文獻的排除標準。這些Meta分析、系統評價的質量直接關系到本次藥物目錄遴選的臨床證據支持力度，所以在研究中如何進行取舍應謹慎。而已作為證據支持的系統評價文獻，由于納入的資料和文獻的研究質量不高，缺乏嚴謹的、大樣本隨機臨床試驗的問題也是客觀存在的，也在一定程度上制約了Meta分析和系統綜述研究結論的科學性和客觀性，實際上不利于我國醫保藥物目錄遴選證據支持工作的開展。如何完善和改進這方面的研究工作，共同提高研究質量，更好的服務于決策者和廣大人民群眾，則需要更進一步的探索和研究。

4 本研究的局限性

本研究在指南的選取方面，只選擇了美國和英國兩個發達國家，國家指南選取的數量較少，兩個國家的指南制定質量較高，與我國的基本用藥情況還是存在一定的差異，能否完全用于評價我國國家醫保目錄的證據支持情況，還有待進一步的研究和探索。在文獻檢索方面，雖然本研究充分考慮了不同國家之間基本用藥和藥物作用可能存在的差異，同時也檢索中文文獻以補充國內研究的證據支持，但仍無法避免文獻發表偏倚[21-22]，這可能導致研究的最后結果和結論與實際情況之間可能存在一些差距。同時，在本研究中，國家醫保藥物目錄的遴選只考慮了臨床療效方面的證據，對于經濟學方面的評價采納較少，這一方面是考慮到藥物的生產廠家、價格、劑量等影響因素，使得經濟學評價的可比性相對較差；另一方面則是考慮藥物只有在本身是安全、有效的前提下才能談經濟性，如果安全性、有效性未獲支持，本身就不應納入目錄。

5 結論

從臨床療效的證據角度而言，本研究結果顯示我國國家醫保藥物目錄中的17種甲類抗高血壓藥物，有11種甲類抗高血壓藥物的遴選具有相應的證據支持。下一步應對國家醫保目錄中的那些證據力度不高、缺乏證據級別的藥物進行相應的評價和遴選，在充分考慮臨床療效的安全、有效的同時，還可以結合藥物價格及醫保承受能力等多方面的因素，對遴選過程加以完善，從而建立適應我國用藥需求，同時又具有較高證據級別的動態醫保藥物目錄機制。

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(編輯 趙曉娟)

Supportingclinicalevidencefornationalmedicalinsurancedruglistselection:AcaseofantihypertensivedrugsofclassA

GUOZu-de,LIUWen-bin,CHENYing-yao

SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,KeyLabofHealthTechnologyAssessment,MinistryofHealth,Shanghai200032,China

Objectives: To understand the current state of supporting clinical evidence for the drugs on the national medical insurance drugs list.Methods: With the example of antihypertensive drugs of class A, evidence-based recommendations of the US, UK, and WHO were adopted and the meta-analysis or systematic reviews published in Chinese journals were referred to.Results: 11 antihypertensive drugs of class A were included in the national medical insurance drugs list with supporting clinical evidence.The other 6 antihypertensive drugs of class A lacked sufficient supporting clinical evidence.Conclusions: several antihypertensive drugs of class A are included in the national medical insurance drugs list without supporting clinical evidence.More research is needed to establish a dynamical medical insurance list system that is evidence-based.

National medical insurance drugs list; Antihypertensive drugs of class A; Clinical evidence

中華醫學基金會(CMB)資助課題 (11-067)

郭祖德，男(1989年—)，碩士研究生，主要研究方向為衛生技術評估。E-mail:guode0912@163.com

陳英耀。E-mail：yychen@shmu.edu.cn

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2014.08.006

2014-07-31

2014-08-04