通心絡膠囊對兔心肌梗死后心肌微循環、心功能及心電生理的影響

熊亮，黃從新，黃鶴，王晞，孔彬，蔣小波，黨松

通絡藥物研究

通心絡膠囊對兔心肌梗死后心肌微循環、心功能及心電生理的影響

熊亮，黃從新，黃鶴，王晞，孔彬，蔣小波，黨松

目的探討通心絡膠囊對兔心肌梗死后心臟微循環灌注、心功能及心電生理的影響。方法選取新西蘭大耳白兔 24只，隨機分成假手術組、心肌梗死組及通心絡組，每組8只。通過結扎左冠狀動脈前降支建立心肌梗死模型，假手術組除不結扎動脈之外，其余均同心肌梗死組與通心絡組。從術后第1天開始，通心絡組給予通心絡超微粉0.4 g·kg-1·d-1灌胃；假手術組與心肌梗死組給予等量的生理鹽水灌胃，連續8周。分別在術后2、4周后，應用實時心肌超聲造影檢測梗死后心肌的微循環灌注情況。在術后8周，3組均利用超聲心動圖檢測心功能，并進行在體電生理檢測,測量梗死周邊區的心肌內、中、外膜MAPD90、跨室壁復極離散度(TDR)、有效不應期(ERP)和室顫閾值(VFT)。結果與心肌梗死組比較，通心絡組顯著改善梗死相關區域的微循環灌注，心肌血流量明顯提高[2周后：(7.24±1.11) dB×s-1vs.(10.66±1.23 )dB×s-1,P<0.05；4周后：(7.23±0.81) dB×s-1vs.(11.12±1.73) dB×s-1,P<0.05)。術后8周與心肌梗死組比，通心絡組明顯改善心肌梗死后心功能、延緩心肌梗死后心力衰竭發展進程、增加左室射血分數(FS：0.25±0.02 vs. 0.30±0.02；LVEF：0.51±0.04 vs. 0.61±0.03，P<0.05)；縮短梗死周邊區心肌MAPD90[內膜：(170.65±7.64)mSvs.(159.01±5.48)ms；中膜：(169.34±6.35)mSvs.(160.32±5.46)ms；外膜：(167.16±5.72)mSvs.(156.74±4.43)ms，P<0.05],縮小TDR [(7.72±2.83)mSvs.(4.95±2.26)ms,P<0.05]；延長ERP[(126.56±5.87) mSvs.(135.25±5.63)ms,P<0.05],增加VFT[(28.63±6.21)V vs.(44.75±13.73)V,P<0.05]。結論通心絡明顯改善心肌梗死后梗死相關區微循環灌注，同時改善心肌梗死后心功能；對心肌梗死后心臟的電生理具有重要的影響,可能具有潛在的抗心律失常作用。

心肌梗死;微循環灌注;心功能;電生理;通心絡膠囊；兔

隨著人們工作壓力增大，生活不規律，冠心病已成為危害人類健康及生命的主要疾病之一。尤其是急性冠狀動脈缺血事件的發生，病死率明顯增加。近年來，微創介入治療使得急性心肌梗死后病死率有所下降，但是，幸存者中心力衰竭或各種惡性心律失常不斷發生，極大地降低患者的生活質量，也是其住院率和致死率高的主要原因。因此，對心肌梗死后心力衰竭或惡性心律失常的預防顯得十分重要。

傳統的介入重建血供、擴張血管及心肌營養治療在改善患者的生活質量和遠期預后方面發揮了一定作用，但是仍無法解決問題。心肌梗死后心力衰竭及心律失常的發展過程，主要取決于心肌梗死后的結構重構和電重構。通心絡膠囊由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、芍藥、檀香、降香、乳香、酸棗仁、冰片等12種中藥配制而成，治療心絞痛和腦血管疾病療效確切。近年研究發現，通心絡膠囊具有益氣通絡、化瘀通絡、搜風通絡、流氣通絡等作用，不僅可以穩定粥樣斑塊，保護急性心肌梗死后再灌注微血管結構和功能的完整性，而且具有保護內皮細胞、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、改善微循環的作用[1，2]。因此，推測其對心肌梗死后結構重構或電重構方面亦具有重要影響。

本研究通過對通心絡在兔心肌梗死后心肌微循環灌注、心功能及心電生理特性等方面的影響進行深入分析，以期為今后的臨床用藥提供更多的指導。

1 材料與方法

1.1 材料 實驗動物：選取健康新西蘭大耳白兔24只，體質量2.5～3.5 kg，雌雄不限，均由武漢大學實驗動物中心提供，普通飼料飼養。儀器與試劑：PhilipSIE33超聲儀(美國PHILIP公司)，六氟化硫微泡造影劑(意大利 Bracco 公司)，LEAD2000B型多導電生理記錄儀(四川成都錦江電子有限公司)。

1.2 模型建立 新西蘭大耳白兔按30 mg/kg計算麻醉藥戊巴比妥鈉的使用劑量，用0.9%氯化鈉注射液稀釋后行耳緣靜脈緩慢注射麻醉，固定體位。連接實驗用心電監護儀，并確保導聯正確連接，觀察心電圖形態，并開始記錄。行常規氣管插管，接小動物呼吸機行機械輔助呼吸，FiO2=0.6，觀察并維持正常的PaO2和SaO2；調節呼吸參數，保持PaCO2為35～45 mm Hg。必要時可間斷給予靜脈注射肌松劑維庫溴銨0.3 mg/kg，以保持動物肌肉松弛。備皮、消毒、鋪巾，取胸骨左緣縱向切口，分離皮下組織及肌肉、斷開肋骨、開胸暴露心臟，剪開心包膜，尋找并結扎左冠狀動脈前降支，心電圖監護儀I、II、aVL導聯顯示ST段抬高0.2 mV作為手術成功標志。隨后，關胸并逐層縫合切口。術后連續3 d注射青霉素20萬單位。

1.3 實驗分組與用藥 大耳白兔24只隨機分成假手術組、心肌梗死組、通心絡組，每組8只。假手術組除不結扎冠狀動脈外，其余步驟均同心肌梗死組。心肌梗死術后第1天開始，通心絡組給予通心絡超微粉(石家莊以嶺藥業股份有限公司提供)0.4 g·kg-1·d-1灌胃，1次/d；假手術組和心肌梗死組則在術后給予生理鹽水灌胃，1次/d，均連續8周。

1.4 觀測項目

1.4.1 心肌微循環灌注檢測：利用實時心肌超聲造影檢查技術(real-time myocardial contrast echocardiography，RT-MCE)[3]，造影劑選擇六氟化硫微泡造影劑，直徑2～4 μm，使用前用0.9%氯化鈉注射液稀釋至5 ml。儀器使用PhilipSIE33 型超聲儀，先選取胸骨旁乳頭肌水平短軸觀察超聲成像，然后經耳緣靜脈彈丸式注射六氟化硫微泡造影劑1 ml，并用0.9%氯化鈉注射液10 ml沖刷。于心電圖心室收縮末期觸發Flash(目的是瞬間擊碎心肌中的六氟化硫微泡造影劑)，5個心動周期成像1次。所有圖像均錄像儲存以供分析。應用PhilipSIE33配置的工作站內造影分析軟件QLAB分析處理數據。系統自動得出Flash后再充盈穩定后的平臺期峰值強度A(dB)，其代表微血管密度，曲線斜率β(s-1)代表血流速度，A×β(dB ×s-1)代表心肌血流量[3]。ROI法獲取心肌梗死區的時間—強度曲線，利用軟件自帶函數：Y=A×(1-eβt)+C得出擬合曲線。

1.4.2 心功能檢測：術后8周使用PhilipSIE33超聲儀檢測心功能，包括左室舒張末內徑(LVIDd)、左室收縮末內徑(LVIDs)、左室收縮末容積(LVESV)、左室舒張末容積(LVEDV)、短軸縮短率(FS)、左室射血分數(LVEF)等指標。

1.4.3 在體電生理變化：用自制針狀單相動作電位(MAP)電極進行在體電生理研究，連接LEAD2000B型多道電生理記錄儀觀測。將動物麻醉后固定，接呼吸機輔助呼吸，開胸分離粘連的瘢痕組織，良好地暴露出心臟，并以造模時的結扎線為標志，距離蒼白的梗死邊緣3 mm內作為梗死周邊區。在周長為200 ms的S1S1連續刺激下，記錄梗死周邊區內、中、外膜3層的MAP，并且以動作電位復極完成90%的時限記為 MAPD90，3層心肌之間最長的MAPD90和最短的MAPD90之差記為跨室壁復極離散度(TDR)。通過程控期前刺激的方法，檢測梗死周邊區的有效不應期(ERP)，具體為：將S1S1刺激的周長設置為200 ms(脈寬2 ms，刺激電壓為2倍域強度)，然后S1S2從290 ms以步長-10 ms開始反掃，直至未引起心室激動的最長S1S2間期即為ERP。最后，測定心室顫動閾值(VFT)，具體為：將雙極起搏電極插入左室梗死周邊區域的心肌2 mm深度，開始施加短陣高強度刺激，刺激周長為100 ms，脈寬調整為10 ms，每次刺激持續時間定為30 s，從起搏電壓(12V)開始，每次遞增2V，如未引起室顫，則間斷1 min后進行下一次刺激，以引起持續至少20 s室顫的最低電壓為室顫閾值。

2 結 果

2.1 心肌微循環灌注檢測 術后2、4周，與心肌梗死組相比，通心絡組明顯改善心肌梗死后梗死相關區域的心肌微循環灌注(P<0.05)，但術后4周與2周比較，通心絡組及心肌梗死組差異均無統計學意義(P﹥0.05)。見表1。

表1 3組術后2、4周梗死周邊區實時心肌超聲造影比較

注：與假手術組比較，*P<0.05，與心肌梗死組同時點比較，#P<0.05

2.2 心功能檢測 術后8周，與心肌梗死組相比，通心絡組心功能明顯改善，LVEF增加(P<0.05)。見表2。

2.3 在體電生理變化 與心肌梗死組比較，通心絡組梗死周邊區心肌的內、中、外膜的MAPD90均明顯縮短(P<0.05)；TDR均減少(P<0.05)。梗死周邊區的心肌ERP均延長(P<0.05)，VFT均增加(P<0.05)。見表3。

3 討 論

心肌梗死后結構重構、電重構是心肌梗死后心力衰竭和心律失常的主要原因，也是影響存活患者長期預后的重要因素。心肌梗死后重構的影響因素眾多，包括炎性反應、細胞凋亡、細胞外基質的降解與增殖失調、交感神經的激活、RAAS的激活、細胞因子的激活、離子通道的表達及通道動力學的改變等[4～6]。近年來研究表明，通心絡具有改善血管內皮功能，降低血脂，穩定粥樣硬化斑塊，抗氧化、擴張血管、抗血栓形成和抗氧化作用[2]。這些作用也是其臨床上用來治療心絞痛及腦血管病的重要藥理基礎，因此通心絡可能在改善心肌梗死后的重構中發揮重要作用。

表2 3組術后8周超聲心功能檢測比較

注：與假手術組比較，*P<0.05， 與心肌梗死組比較，#P<0.05

表3 3組術后8周梗死周邊區在體電生理的比較

注：與假手術組比較，*P<0.05，與心肌梗死組比較，#P<0.05

本研究表明，與心肌梗死組相比，兔急性心肌梗死后給予通心絡干預，明顯改善梗死相關區域心肌的血流灌注，改善局部的微循環。研究表明，人參中的人參皂甙Rb1能阻斷同型半胱氨酸誘導的內皮功能失調、超氧化物的生成及內皮細胞NO的合成下調，保護內皮細胞和舒張血管[7]。還有研究表明芍藥根部提取物也具有擴張血管的作用[8]。Xie等[2]通過在兔頸動脈處放置一個硅膠套管誘導血管外膜損傷模型，使得繼發性血管收縮、血管腔面積減少、血管中層增厚，且對血清素的反應性增加等變化。研究發現通心絡可以有效地減輕外膜損傷誘導的血管收縮反應，增加動脈血流量，并降低血管對血管收縮劑血清素的高反應性，使其趨于正常化。而通心絡發揮這些作用可能是通過抑制RhoA/Rho激酶信號通路來實現的。

早期研究表明，RhoA/Rho激酶信號通路在調節血管收縮方面起重要作用。肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)的磷酸化反應是血管平滑肌(vascular smooth muscle,VSM)收縮的重要環節之一，而該反應依賴于胞漿內鈣離子活性/鈣調蛋白依賴的MLC激酶與肌球蛋白磷酸酶(myosin light chain phosphatase,MLCP)的平衡[9]。研究發現Rho激酶通過使肌球蛋白輕鏈磷酸酶靶亞單位1(myosin light chain phosphatase target subunit 1，MYPT1)磷酸化抑制MLCP的活性，從而使得MLC激酶的活性占優勢，間接表現為血管平滑肌收縮加強和對血管收縮劑的反應性增加[10]。此外，越來越多的證據表明：許多血管活性物質的信號轉導途徑與RhoA/Rho激酶途徑有關，包括血管緊張素II和血清素在內[11]。Kandabashi等[12]的研究表明，在血管外膜慢性炎性反應刺激動物模型中，Rho激酶的表達明顯上調，MLCP的活性受到明顯抑制，使冠狀動脈痙攣的發生更頻繁。因此，通心絡可能通過多種直接或間接的途徑，擴張冠狀動脈血管、降低血管對縮血管活性物質的敏感性，改善冠狀動脈微循環的作用。

本研究表明，通心絡明顯改善心肌梗死后心功能，提高左室射血分數。筆者認為通心絡的這一作用可能是通過多種途徑改變了心肌梗死后的結構重構。除其對心肌微循環灌注的改善作用外，既往研究提示：通心絡具有改善內皮功能、抑制細胞凋亡、抑制心肌纖維化和促進心肌組織血管生成作用[2]，但對其潛在的作用機制不甚明了。近年來，Liang等[13]的研究表明，通心絡可能是通過依賴PI-3K/Akt/HIF信號途徑誘導內皮細胞NO合酶表達增加，從而調節內皮細胞的功能，提高其在缺氧條件下的耐受和抗缺氧能力。另外此研究也提示，通心絡可以減輕同型半胱氨酸誘導的氧化應激對血管平滑肌細胞的損傷。也有研究表明，通心絡可以通過抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的激活，抑制依賴NF-κB的炎性因子基因的表達、細胞增殖和細胞凋亡。進一步抑制巨噬細胞炎性因子的合成，限制巨噬細胞和中性粒細胞的遷移和吞噬作用。另外，動物實驗表明，通心絡明顯降低血清中單核細胞趨化因子1(monocyte chemotactic protein 1,MCP1)、高敏C反應蛋白、白細胞介素-8、白細胞介素-18、基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)和P-選擇素的水平[1]，再次表明了通心絡抗炎性反應作用。因此，通心絡可能通過改善血管內皮功能、抗炎性反應、抗氧化，抑制細胞凋亡和調節細胞外基質增殖等多種途徑，改善心肌梗死后的結構重構，延緩心肌梗死后心功能的惡化。

在體電生理研究方面，本研究表明，與心肌梗死組相比，通心絡明顯縮短梗死周邊區外、中、內膜層心肌MAPD90，減少其TDR；使梗死周邊區有效不應期延長，并使其室顫閾值增加。既往研究表明，心肌梗死或心肌梗死后心力衰竭的電重構涉及多種離子通道、興奮收縮耦聯、細胞間縫隙連接及肌漿網Ca2+循環的改變[14，15]。心肌梗死后重構的一個重要標記是復極化的異常，特別是APD時程延長。而心肌動作電位重構涉及的離子流機制非常復雜，包括外向K+電流(Ik)、內向Ca2+電流(ICa)及后期的內向Na+電流(INa)等多種成分，且相互影響。除了電流密度發生改變外，這些離子通道的空間分布也發生變化，尤其是在心力衰竭的情況下。這些改變可以導致心肌正常復極化發生異常，并可能導致多種心律失常的發生[16]。本研究同時提示，急性心肌梗死8周后，其心肌梗死周邊區的MAPD90較假手術組顯著延長，但既往也有研究報道，急性心肌梗死后早期，心肌內、中、外膜MAPD90均縮短，且隨著梗死后時間的推移，在2～60 d后，MAPD90逐漸會向正常基線恢復，但很少能回到基線水平，甚至到心肌梗死60 d以后[17]。而對于梗死周邊區域心肌MAPD90延長的機制，可能與心肌梗死后多離子通道的表達水平和其動力學特性有關[14，15，18]，如IK內流減少，使復極化時間延長。近年來，學者發現一些MicroRNA的表達水平與鉀離子通道的變化有關[19，20]。此外，越來越多的證據表明Ica，L的密度是輕中度肥大心肌APD延長的一項重要機制，但在重度心肌肥大或心力衰竭時，其密度沒有變化或反而下調。這也進一步體現了心力衰竭時心肌APD延長的復雜性[21]。另外，心力衰竭時INa的重構是多變的，包括INa峰值電流的升高、不變或下降。同時也是被認為對APD影響最小的因素[22]。本研究推測通心絡可能通過其改善微循環、抗細胞凋亡、抗氧化等抑制心臟重構及神經重構，或間接調節多種離子通道的密度或通道動力學，影響心肌的復極化、延長ERP及提高VFT，發揮潛在抗心律失常作用，有待今后進一步的研究。

綜上，通心絡明顯改善心肌梗死后心臟的微循環灌注，改善心肌梗死后的心功能，延緩重構的進展，并且通心絡對心肌梗死后心臟的電生理具有重要影響，具有潛在的抗心律失常作用。

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《疑難病雜志》可直接使用的英文縮略語

T(體溫) R(呼吸) HR(心率) BP(血壓)

SBP(收縮壓) DBP(舒張壓) ECG(心電圖) EEG(腦電圖)

Hb(血紅蛋白) RBC(紅細胞) WBC(白細胞) N(中性粒細胞)

L(淋巴細胞) M(單核細胞) E(嗜酸粒細胞) PLT(血小板)

ESR(紅細胞沉降率) HCT(紅細胞壓積) TG(三酰甘油) TC(總膽固醇)

CH(膽固醇) LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇) HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇) SCr(血肌酐)

UA尿酸 NO(一氧化氮) BUN(血尿素氮) T3(三碘甲狀腺原氨酸)

T4(甲狀腺素) ALT(丙氨酸氨基轉移酶) AST(天冬氨酸氨基轉移酶) APTT(活化部分凝血活酶時間)

PaO2(動脈血氧分壓) PaCO2(動脈血二氧化碳分壓) SaO2動脈血氧飽和度 IU或U(酶活力的國際單位)

TheeffectsofTongxinluocapsuleonmyocardialmicrocirculationperfusion，cardiacfunctionandelectrophysiologyofrabbitsaftermyocardialinfarction

XIONGLiang,HUANGCongxin,HUANGHe,WANGXi,KONGBin,JIANGXiaobo,DANGSong.

DepartmentofCardiology,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,ChinaCorrespondingauthor:HUANGHe,E-mail:huanghe1977@hotmail.com

ObjectiveTo evulate the effectSofTongxinluo(TXL) on myocardial microcirculation perfusion,cardiac function and cardiac electrophysiology of rabbitSafter myocardial infarction.Methods24 New Zealand rabbitSwere randomly assigned into three groups:sham group (n=8),which underwent thoracotomy and pericardiotomy without coronary artery ligation,MI group (n=8) and TXL group (n=8),both of which underwent thoracotomy,pericardiotomy and the left anterior descending coronary artery waSligated to induce MI. TXL group were treated with TXL superfine powder 0.4 g·kg-1·d-1for 8 weekSafter the operation,while the sham and MI groupSwere administered with normal saline for the same time aScontrol. Myocardial microcirculation perfusion waStested by real time myocardial contrast echocardiography (RT-MCE) after 2 weekSand 4 weekSrespectively. Cardiac function waSstudied using echocardiography,and 90% of monophasic action potential duration (MAPD90) of epicardium,midmyocardium and endocardium,transmural dispersion of repolarization (TDR),effective refractory period (ERP),and ventricular fibrillation threshold (VFT) were measured at the infarct border zone (MI group and TXL group) and corresponding zone (sham group) in vovo.ResultsThe myocardial microcirculation perfusion of the infarct related zone in TXL group waSsignificantly improved than MI group,and A×β which represented the myocardial blood perfusion increased markedly [after 2 weeks:(7.24±1.11) dB×s-1vs.(10.66±1.23) dB×s-1,P<0.05; after 4weeks(7.23±0.81) dB×s-1vs.(11.12±1.73) dB×s-1,P<0.05].To compared with MI group ,cardiac function waSalso significantly improved inTXL group after 8 weekSof MI ( FS:0.25±0.02 vs. 0.3±0.02,P<0.05; LVEF:0.54±0.04 vs. 0.61±0.03,P<0.05),and TXL significantly shortened the MAPD90 of the 3 layerS[MAPD90endo:(170.65±7.64)mSvs.(159.01±5.48) ms,P<0.05;MAPD90mid:(169.34±6.35) mSvs. (160.32±5.46) ms,P<0.05;MAPD90epi:(167.16±5.72) mSvs. (156.74±4.43) ms,P<0.05),reduced the TDR [(7.72±2.83) mSvs.(4.95±2.26) ms,P<0.05],and increased the ERP [(126.56±5.87) mSvs. (135.25±5.63) ms,P<0.05] and VFT[(28.63±6.21)V vs. (44.75±13.73)V,P<0.05].ConclusionTXL significantly improved the myocardial microcirculation perfusion of the infarct related zone and cardiac function after MI. TXL also had a significant impact on cardiac electrophysiology after MI,for itSanti-arrhythmic effects.

Myocardial infarction;Microcirculation perfusion;Cardiac function;Electrophysiology;Tongxinluocapsule；Rabbit

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)資助項目(No.2012CB518604)

430060 武漢大學人民醫院心內科

黃鶴，E-mail:huanghe1977@hotmail.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.001

2014-01-24)