養正消積膠囊對肝癌經動脈化療栓塞后生活質量的影響

馮景見，檀軍麗，郭燕，王貴法，趙敬霞，吳小良，王曉燕，高彤

通絡藥物研究

養正消積膠囊對肝癌經動脈化療栓塞后生活質量的影響

馮景見，檀軍麗，郭燕，王貴法，趙敬霞，吳小良，王曉燕，高彤

目的觀察養正消積膠囊對肝癌經動脈化療栓塞(TACE)后生活質量的影響。方法將原發性肝癌患者60例隨機分為對照組和治療組，其中對照組30例，只接受TACE；治療組30例，給予TACE+養正消積膠囊；療程均為28 d。于術前、術后采用QOL核心量表(QLQ-C30)評估，評估其中5個功能領域、3個主要癥狀領域和6個單項條目。結果治療組剔除2例，對照組剔除3例，治療組臨床獲益(CB)為89.3%(25/28)，對照組臨床獲益(CB)為92.6%(25/27)，差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者功能量表評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療組在疲乏、惡心嘔吐、疼痛、睡眠障礙、食欲減退、腹瀉等評分與治療前比較有明顯改善(P<0.05，P<0.01)。對照組僅疲乏、食欲減退較治療前改善(P<0.05)。對照組疲乏、惡心嘔吐、疼痛、睡眠障礙、食欲減退、腹瀉評分分別降低了7.83%、4.01%、2.78%、7.41%、7.41%、2.74%,治療組分別降低了11.91%、5.07%、13.99%、15.47%、15.47%、9.53%，治療組的改善較對照組更為明顯(P<0.05)。TACE術后出現骨髓抑制，對照組WBC降低多于治療組(P<0.05)，ALT、AST 2組比較差異亦有統計學意義(P<0.05)。結論養正消積膠囊能顯著提高肝癌患者TACE后的生活質量。

養正消積膠囊；肝癌，原發性；經動脈化療栓塞；生活質量

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，大部分患者就診時已是中晚期,失去手術機會。經導管動脈化療栓塞術(TACE)是中晚期肝癌的重要治療方法 。但TACE術后常出現疼痛、惡心、嘔吐、腹脹等不良反應,影響患者的生活質量。傳統的中藥在提高腫瘤患者生活質量上有著積極的作用，對此我們對養正消積膠囊在肝癌TACE后對患者生活質量影響進行了研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月—2013年6月在我院腫瘤科行TACE治療的中、晚期肝癌患者60例，其中21例經超聲引導下穿刺活檢病理確診，39例經過臨床表現、甲胎蛋白 (AFP) 水平、CT或MR影像學表現診斷為中、晚期肝癌，均符合美國肝病研究協會(AALSD)診斷標準[1，2]。納入標準：(1)有明確診斷的原發性肝癌;(2)年齡18～75歲;心、腎及造血功能正常; (3)治療前1個月未用放化療等抗腫瘤治療; (4)預計生存期在3個月以上；(5) ECOG評分≤2分；(6)入組患者治療前均簽署知情同意書，該研究獲得醫院倫理委員會批準。排除標準：(1)肝功能嚴重障礙：嚴重黃疸(TBil>51 μmol/L),不易控制的大量腹水、Child C級；(2)動—門靜脈分流，門靜脈主干癌栓形成；(3)肝癌占全肝≥70%；(4)肝內感染如肝膿腫；(5)白細胞≤3.5×109/L；(6)全身多發轉移；(7)碘過敏；(8) 未按規定服藥或資料不全者。將60例患者隨機分為2組，每組30例，2組患者基線特征包括性別、年齡、基礎病、Child分期、巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 所有患者TACE均在DSA(德國西門子公司)機上完成，均選擇股動脈入路，術中選用5FRH或C2導管(日本泰爾茂株式會社)，依次行腹腔動脈、肝總動脈造影，明確腫瘤大小、數量、位置及血供，必要時經腸系膜上動脈行間接門靜脈造影。使用2.7F微導管(日本泰爾茂株式會社)行腫瘤供血動脈超選擇插管，以順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司生產)60 mg動脈灌注化療，再行表阿霉素(浙江海正藥業有限公司生產)20～40 mg與超液化碘油(法國加柏公司生產)8～20 ml乳化劑和/或直徑350～550 μm PVA(聚醋酸乙烯酯)顆粒(杭州艾力康醫藥科技有限公司生產)栓塞治療。如術中出現膈動脈、網膜動脈、胃左動脈等肝外供血，予肝外供血動脈超選擇插管行TACE治療。術中造影使用0.3碘海醇(江蘇揚子江藥業集團有限公司生產)50～120 ml，動脈造影使用高壓注射器(日本NEMOTO)，壓力300PSI(磅/平方英寸),造影時控制呼吸。治療結束后，拔除導管，穿刺點壓迫止血。對照組單純TACE治療。治療組TACE加服養正消積膠囊4粒(0.39 g/粒，石家莊以嶺藥業股份有限公司生產)每日3次，自介入當天飯后30 min溫開水送服，連用28 d為1個療程。

表1 2組患者基線特征

1.3 觀察項目

1.3.1 療效評價：于治療前3 d及治療4周后對全部病例行腹部增強CT，根據腫瘤強化情況評價療效。根據mRECIST1.1標準[3]:基線測量肝內病灶最長徑，多發病灶選擇2 個可測量的最大病灶為靶病灶，計算2 個病灶最長徑之和，TACE 治療后隨診增強CT 或MR，測量靶病灶動脈期強化部分的最長徑或最長徑之和，與基線測量可不在同一軸線上，并盡可能避開液化壞死和碘油聚集區域。mRECIST的療效分級:CR 為所有靶病灶動脈期強化消失; PR 指與基線相比，所有靶病灶存活腫瘤最長徑總和縮小30% 以上; PD 指靶病灶存活腫瘤最長徑總和增加20% 以上且長徑絕對值增加5 mm 以上，和/或出現新病灶; SD 指病灶縮小未達PR或增加未至PD。結果由1名放射科副主任醫師和腫瘤科醫師共同評價肝臟增強CT，如果意見有分歧時，組織集體閱片并達成共識。臨床獲益(CB):TACE治療后4周進行影像學評估，CR+PR+SD 的患者定義為CB。

1.3.2 生活質量評分：采用歐洲癌癥研究與治療組織QOL核心量表(QLQ-C30)進行問卷調查，核心量表由1個整體健康領域、5個功能領域(軀體、角色、情緒、認知、社會)、3個主要癥狀領域(疲乏、惡心嘔吐、疼痛)和5個單項條目(呼吸困難、食欲減退、睡眠障礙、便秘、腹瀉等)組成，共有30個條目，評分嚴格按照EORTC QOL組規定步驟,將所有領域得分均轉換為百分制標準分數[4]。其中健康領域和功能領域評分越高，代表生活質量越好；而在癥狀領域和單項條目中評分越高，代表生活質量越差。

1.3.3 安全性指標觀察：所有患者治療前分別檢查凝血五項、肝腎功能、血糖、電解質、心電圖和二便常規等，治療前后各記錄1次。并觀察有無出血、異位栓塞和藥物過敏。

2 結 果

2.1 療效比較 治療組有2例未完成評估， 對照組有2例未完成評估,1例失訪，上述5例患者未列入療效統計。治療組臨床獲益(CB)為89.3%，對照組為92.6%，2組差異無統計學意義(P﹥0.05)。見表1。

表2 2組療效比較 [例(%)]

2.2 生活質量評分 應用EORTC QLQ-C30[4]進行問卷調查，對2組患者治療前后的生活質量進行評估。功能量表評分無明顯差異(P>0.05)。2組治療后在疲乏、惡心嘔吐、疼痛、睡眠障礙、食欲減退、腹瀉上均較治療前有改善，對照組各項評分降低率分別為7.83%、4.01%、2.78%、7.41%、7.41%、2.74%,治療組分別為11.91%、5.07%、13.99%、15.47%、15.47%、9.53%，2組降低率比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后疲乏、惡心嘔吐、疼痛、睡眠障礙、食欲減退、腹瀉評分均值較治療前改善明顯(P<0.05，P<0.01)，而對照組僅疲乏、食欲減退顯著改善(P<0.05)，見表3。提示治療組總的生活質量改善較對照組更為明顯。

2.3 不良反應 根據WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準和全國臨床檢驗操作規程[5]評價不良反應。TACE術后出現骨髓抑制，對照組WBC降低多于治療組(P<0.05)。對照組與觀察組ALT、AST比較有顯著差異(P<0.05),對照組肝損傷更嚴重。術后APTT、FIB、PLT、BUN、SCr比較差異無統計學意義(P﹥0.05)。所有病例均未發生穿刺點血腫、導管血栓形成、感染等導管相關并發癥。2組實驗室檢查均未出現與藥物有關的異常以及其他不良反應。見表4。

表3 肝癌患者TACE術前、術后EORTC QLQ-C30生活質量評分分)

注：與治療前比較，*P<0.05，#P<0.01

表4 TACE后不良反應(生化及血液指標) [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討 論

歐洲癌癥研究與治療組織于1993年推出了QLQ-C30[4]，該量表易為患者接受，可在短時間內由評價者單獨完成,具有較高依從性。國內有學者應用QLQ-C30對胃癌術后、肝癌術后的生活質量進行評估[6，7]，但主要用于患者術后與健康人生活質量的比較及術后不同階段患者生活質量的比較，而對于肝癌患者在介入術后的干預后對患者生活質量的研究，還未見報道。

養正消積膠囊是治療肝癌的輔助藥物，體外實驗發現養正消積抑制腫瘤細胞的黏附和遷徙，抑制血管生成[8～10]。近期的臨床研究證實養正消積膠囊與TACE同時應用，可以改善患者的臨床癥狀，提高患者生存質量[11]，體現聯合治療的優勢,其中生活質量的評估以KPS評分為主，但以內容更加具體和針對性的QLQ-C30量表評價生活質量的研究尚未見報道。

EORTC QLQ-C30生活質量評價顯示，功能量表評分術前與術后相比，治療組與對照組相比均無明顯差異，但情緒功能術后評分較術前明顯提高。由于患者存在重大疾病，往往是家庭和社會關注的焦點，得到多方的支持和關心，因此情緒評分有明顯提高。

疲乏、疼痛、食欲下降等癥狀是TACE術后患者生活質量最為重要的影響因素[12～14]，本研究采用養正消積膠囊對肝癌TACE術后患者生活質量進行了評價,將其與同期的TACE術后未服用養正消積膠囊患者生活質量比較,以期找到上述藥物影響肝癌TACE術后患者生活質量的原因,以便采取針對性的措施進行治療。EORTC QLQ-C30評價顯示，2組術后疲乏、疼痛、食欲減退等評分相比，治療組優于對照組。同時治療組的惡心嘔吐、睡眠障礙、腹瀉評分術后要優于術前，對照組的評分則無明顯差異。但單項測量項目中的呼吸困難、便秘評分，無論術前術后及2組之間均無顯著差異。這些結果與閆向勇等[15]的研究相似,但本研究食欲減退的改善要好于后一研究。

養正消積組分中人參、白術、茯苓構成了中藥四君子湯的主要成分，人參甘溫益氣，健脾養胃；白術苦溫，健脾燥濕；茯苓甘淡，健脾滲濕，共同維持腸黏膜完整性，增強腸道局部免疫力，從而加強腸道的屏障功能，對治療腹瀉[16]、緩解疲乏[17]和提高食欲有明顯療效。治療組患者惡心嘔吐及腹瀉的評分低于術前，而對照組在治療前后無明顯差異，也提示了養正消積膠囊能改善多個消化道異常的癥狀。充分體現了養正消積膠囊多組分、多靶點的特點。

在養正消積膠囊的成分中藥理研究中，并沒有發現其中的提取物或有效成分能夠改善睡眠，但治療組患者睡眠障礙評分降低，可能的原因是疲乏和消化道癥狀的改善，進食量增加，體力的恢復，減輕了上述癥狀造成的焦慮和擔憂，間接地減輕了睡眠障礙。

肝癌疼痛者辨證多屬氣滯血瘀癥[18]?；熕ㄈ?，內生毒邪，淤血加重，產生大量的炎性介質和腫瘤壞死因子，引起發熱、疼痛，氣滯血瘀的表現更為明顯。養正消積膠囊中的莪術、雞內金、土鱉蟲散結通絡、破血逐瘀；絞股藍、白花蛇舌草、半枝蓮、白英、蛇毒解毒抗癌,配以使藥徐長卿通絡止痛，使瘀去絡通積消[19]。術后治療組在緩解疼痛方面有明顯優勢。

養正消積膠囊聯合TACE在治療肝癌短期療效觀察并沒有顯示優勢，因此對生存和遠期療效尚需要更多病例對照研究和長期的隨訪進一步來證實。但在改善肝功能和減輕骨髓抑制方面具有優勢[20]，本結果予以驗證。

總之,養正消積膠囊聯合TACE有效地改善了患者疲乏、疼痛、食欲減退，在提高生活質量方面有顯著作用，但在某些方面(如呼吸困難、便秘等)作用不顯著，對于這些癥狀，有必要采取針對性的措施對其進行治療,以提高術后患者的生活質量。

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TheeffectofYangzhengxiaojicapsuleonlifequalityaftertranscatheterarterialchemoembolizationofHCC

FENGJingjian,TANJunli,GUOYan,WANGGuifa,ZHAOJingxia,WUXiaoliang,WANGXiaoyan,GAOTong.

DepartmentofOncology,FirstHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050011,ChinaCorrespondingauthor:FENGJingjian,E-mail:feng-jingjian@163.com

ObjectiveTo observe the effect ofYangzhengxiaojicapsule on quality of life in hepatocellular carcinoma (HCC) after transcatheter arterial chemoembolization (TACE).Methods60 patientSwith primary liver cancer were randomly divided into control group and the treatment group with 30 patientSin each group,control group only accept TACE. In treatment group,patientS

TACE +Yangzhengxiaojicapsule; treatment lasted 28 d. Preoperative and postoperative QOL using the core scale (QLQ-C30) assesseSfive functional areas,three main symptomSareaSand six individual entries.ResultsTwo caseSwere removed in treatment group and control group excluded three cases,treatment group'Sclinic benefit(CB) rate waS89.3%(25/28),the control group'SCB rate waS92.6% (25/27),the difference waSnot statistically significant (P>0.05). 2 groupSof patientSfunction scoreSshowed no significant difference (P>0.05). In the treatment group,fatigue,nausea,vomiting,pain,sleep disorders,losSof appetite,diarrhea score significantly improved compared with before treatment (P<0.05,P<0.01). In control group,only fatigue,losSof appetite were improvement than before treatment (P<0.05). Control group'Sfatigue,nausea,vomiting,pain,sleep disorders,losSof appetite,diarrhea scoreSwere decreased 7.83%,4.01%,2.78%,7.41%,7.41%,2.74%,the treatment group decreased by 11.91%,5.07%,13.99%,15.47%,15.47%,9.53%,improvement in the treatment group waSmore significantly than the control group (P<0.05). TACE postoperative bone marrow suppression,WBC lower than the control group treated group (P<0.05),ALT,AST 2 group difference waSalso statistically significant (P<0.05).ConclusionYangzhengxiaojicapsule can significantly improve quality of life in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.

Yangzhengxiaojicapsule;Hepatocellular carcinoma,primary; Transcatheter arterial chemoembolization; Quality of life

050011 石家莊市第一醫院腫瘤科

馮景見，E-mail:feng-jingjian@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.006

2013-09-27)