早期糖尿病腎病患者1,25-(OH)2D3及炎性因子的變化及骨化三醇膠丸的干預作用

段曉星，常永麗，智淑清

論著·臨床

早期糖尿病腎病患者1,25-(OH)2D3及炎性因子的變化及骨化三醇膠丸的干預作用

段曉星，常永麗，智淑清

目的觀察維生素D代謝物1，25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]對早期糖尿病腎病(DN)患者炎性因子TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平的影響。方法2型糖尿病患者150例，其中單純糖尿病患者60例為DM組，早期DN 90例為DN組。DN組再隨機分為治療亞組和對照亞組各45例。對照亞組常規治療，治療亞組常規治療+骨化三醇膠丸，療程均3個月，比較各組1,25-(OH)2D3、24 h尿蛋白定量及相關炎性因子的變化。結果治療前，DN組1,25-(OH)2D3水平低于DM組(P<0.05)；TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP，24 h尿蛋白定量、SCr水平均高于DM組(P<0.05)；治療亞組治療后TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平及24 h尿蛋白定量均較治療前降低(P<0.05)，1,25-(OH)2D3水平較前升高(P<0.05)。對照亞組與治療亞組不良反應發生率比較差異無統計學意義(11.11% vs. 11.11%，P>0.05)。結論早期DN患者1,25-(OH)2D3缺乏，炎性因子水平增高，補充骨化三醇膠丸可以改善炎性反應狀態。

糖尿病腎病；1,25-二羥維生素D3；炎性因子；骨化三醇膠丸

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的并發癥，也是慢性腎臟病的主要病因。近年針對DN發病機制的研究均表明存在炎性介質的表達增高。1,25-(OH)2D3具有抗炎、調節細胞增生與分化及免疫調節作用，現探討早期DN是否存在1,25-(OH)2D3的缺乏及其與炎性反應的關系，觀察補充1,25-(OH)2D3后是否可以改善炎性反應并降低蛋白尿。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年3月—2013年3月我院門診診治2型糖尿病患者150例，糖尿病的診斷標準依據1999年WHO糖尿病專家委員會制定標準[1]。早期DN診斷標準依據《內科學》第7版糖尿病腎病的分期[1]，3期為早期DN，尿白蛋白排泄率20～200 μg/min。排除標準：合并急慢性炎性反應性疾病、非糖尿病腎損害者，有尿路阻塞病史者，血壓>140/90 mm Hg者，合并心腦血管疾病者，2周內應用過維生素、阿司匹林、降脂藥、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)類藥物及抗氧化劑藥物者。根據Mogensen制定的DN分期法[2]分為2組。單純糖尿病組(DM組)60例，男30例，女30例；年齡46～60(53.0±5.7)歲；體質量指數(BMI)19.7～27.1(23.4±3.6)kg/m2；空腹血糖(FPG)5.7～7.0(6.3±0.6)mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)8.5～10.0(9.2±0.7)mmol/L。早期DN組(DN組)90例，男42例，女48例；年齡50～63(56.0±6.1)歲；BMI 18.4～27.5(22.9±4.6)kg/m2；FPG 5.5～6.9(6.2±0.7)mmol/L，2 hPG 8.7～9.9(9.3±0.6)mmol/L。DN組隨機分為治療亞組和對照亞組各45例，各亞組性別、年齡、FPG、2 hPG、BMI比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。入選患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者均給予糖尿病常規治療，包括糖尿病教育、體育運動、口服降糖藥物， FPG≤7.0 mmol/L、2 hPG≤10.0 mmol/L達標；血糖、血壓穩定1周后，DN組給予干預治療，其中治療亞組給予常規治療+骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，0.25 μg/粒)，每日1次。對照亞組僅給予常規治療。2亞組療程均3個月。

1.3 觀測指標 比較DM組與DN組治療前及DN組中2亞組治療前后1,25-(OH)2D3、24 h尿蛋白定量及血清轉化生長因子β(TGF-β，采用ELISA法，試劑盒購自北京尚柏生物工程公司)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α，采用ELISA法，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)、白細胞介素(IL-6，采用ELISA法，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)、高敏C反應蛋白(hs-CRP，采用免疫熒光法，試劑盒購自羅氏診斷產品上海有限公司)水平的變化。

2 結 果

2.1 DM組與DN組治療前后各指標比較 治療前，DN組血清1,25-(OH)2D3水平低于DM組(P<0.05)，TGF-β、TNF-α、IL-6及hs-CRP、24 h尿蛋白定量、SCr水平均高于DM組(P<0.05 )；治療后治療亞組1,25-(OH)2D3水平較對照亞組增高(P<0.05)，而 TGF-β、TGF-α、hs-CRP水平、24 h尿蛋白定量較對照亞組下降(P<0.05 )。見表1。

2.2 不良反應 對照亞組5例(11.11%)，包括上呼吸道感染2例、便秘1例、食欲不振1例、肝功能異常1例。治療亞組5例(11.11%)，包括上呼吸道感染2例、泌尿道感染1例、食欲不振2例。2組患者不良反應發生率相同(P>0.05)，2組患者均無嚴重不良反應發生。

3 討 論

DN是慢性腎臟病的主要病因，盡管許多臨床干預如控制血糖、血壓，應用ACEI及ARB類藥物在延緩腎功能方面起到一定作用。但大部分患者的腎功能仍以一定速度不斷丟失。近年來，許多臨床研究表明DN存在炎性反應介質的表達增高[3]。早期DN患者血清TNF-α等炎性因子水平增高，且其水平增高與蛋白尿有關[4]。TGF-β由腎臟局部浸潤的單核巨噬細胞和腎臟固有細胞分泌，病理狀態下過度表達可以刺激腎小球系膜區細胞外基質(ECM)蛋白質的產生，減少基質降解蛋白質的活性，促進腎小球硬化及間質纖維化的形成[5]。在DN模型中，由于血糖升高及糖基化終末產物的生成，通過PKC及MAPK途徑可以升高TGF-β的基因表達及分泌[6～9]，也有臨床資料表明，TGF-β水平與24 h尿蛋白排泄率呈正相關[10～12]。本研究結果顯示，炎性因子水平在早期DN明顯高于單純糖尿病患者。炎性因子TGF-β、TNF-α、IL-6、hs-CRP參與DN發生發展，在免疫與炎性反應中起重要作用。檢測相關炎性因子對了解病情、指導臨床、觀察預后有重要作用。

表1 各組治療前、后各指標水平變化

注：與DM組比較，*P<0.05;與對照亞組比較，#P<0.05

維生素D可通過抑制腎素活性繼而抑制DM炎性反應。1,25-(OH)2D3與維生素D受體結合的復合物對腎臟和心血管功能產生復雜的生理和病理作用[13]。1,25-(OH)2D3可以抑制巨噬細胞、樹突狀細胞生成IL-12，降低干擾素及TNF-α等表達，減少炎性細胞的過度表達。其次，可以抑制單核細胞產生IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子，并抑制其他炎性因子如IL-2、CRP、TGF-β等，降低炎性反應[14]。維生素D缺乏可以引起CRP升高，VITAL研究中發現帕立骨化醇治療后系統炎性反應指標CRP、TNF-α均下降[15]。朱晗玉等[16]對1,25-(OH)2D3治療對PAI-1、U-CTGF等炎性因子的影響進行研究表明，補充1,25-(OH)2D3可以改善DN患者炎性反應狀態，有助于減少蛋白尿。本研究也顯示早期DN患者體內1,25-(OH)2D3水平明顯低于單純糖尿病患者， DN患者補充骨化三醇膠丸，炎性因子水平明顯降低，且24 h尿蛋白定量也有所改善，表明骨化三醇可以改善DN患者炎性反應狀態，減少早期DN患者尿蛋白排泄，延緩DN進展[17]。同時本研究發現骨化三醇治療后SCr水平有所下降，雖然未達到統計學意義，服用時間僅3個月，可以隨著服用時間的延長繼續觀察。骨化三醇膠丸服用簡單、安全，本研究未發現嚴重不良事件的發生，今后隨著樣本量的擴大，服用時間的延長，可能將進一步完善骨化三醇膠丸對于早期DN患者的臨床價值，對延緩DN的進展將有重要意義。

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Earlydiabeticnephropathy1,25-(OH)2D3andchangesofinflammatoryfactorsandeffectofcalcitriolcapsules

DUANXiaoxing,CHANGYongli,ZHIShuqing.

DepartmentofNephrology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050，China

ObjectiveTo observe the effectSof vitamin D metaboliteS1,25-dihydroxy vitamin D3[1,25-(OH)2D3] on early diabetic nephropathy (DN) in patientSwith inflammatory factorSTGF-β,TNF-α,IL-6,hs-CRP level.Methods150 patientSwith type 2 diabetes,in which 60 patientSwith diabeteSalone aSthe DM group,90caseSof early DN aSDN group. DN group waSrandomly divided into sub-treatment group and sub-control group with each group of 45 cases. Control subgroup

conventional treatment,treatment subgroup received conventional therapy + calcitriol capsules,after 3 monthSof treatment 1,25-(OH)2D3,24 h urinary protein and related inflammatory factorSchangeSwere compared among groups.ResultsBefore treatment,DN group'S1,25-(OH)2D3levelSlower than the DM group (P<0.05); TGF-β,TNF-α,IL-6,hs-CRP,24 h urinary protein,SCr levelSwere higher than the DM group (P<0.05); after treatment,treatment subgroup'STGF-β,TNF-α,IL-6,hs-CRP levelSand 24 h urinary protein quantitative lower than before treatment (P<0.05),1,25-(OH)2D3levelSincreased compared with the previouS(P<0.05). Poor control and treatment subgroup reaction rate difference waSnot statistically significant (11.11% vs. 11.11%,P>0.05).ConclusionEarly DN patients' 1,25-(OH)2D3deficiency,levelSof inflammatory cytokineSincreased,complement calcitriol capsuleScan improve inflammatory state.

Diabetic nephropathy; 1,25-dihydroxy vitamin D3; Inflammatory factors; Calcitriol capsules

010050 呼和浩特，內蒙古醫科大學附屬醫院腎臟內科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.04.015

2014-01-09)