淺析固體制劑廠房概念設計

胡可

（嘉科工程（上海）有限公司，上海 200122）

固體制劑是最常見的藥品劑型。不同于無菌產品和生物制品，固體制劑生產的潔凈級別雖然較低，但是 ① 工序復雜，且多為人力轉料；② 品種多，切換頻繁；③ 產量大，提高設備綜合利用率（OEEs）和精益生產（Lean）是管理的重要指標。因此，如何在質量、效率、費用、安全四要素中取得合理平衡，成為固體制劑項目的決策者，實施者和最終用戶費盡思量的問題，也決定了項目的成敗。本文的目的不在于給出具體解決方案，因為隨著產品組合、管理模式和投資規模的變化，具體設計也會有極大調整。筆者只是結合近年來工程設計方面積累的經驗，提出幾個筆者認為在概念設計或可研設計階段，值得各方深入討論，詳細分析，并盡早澄清的基礎性概念，以避免隨著項目進行，由于概念轉變導致的反復修改，甚至導致“建成即落后”的局面。并希望為各位同仁提供一些借鑒。

1 產品及產能分析

產品及產能分析應該是工程設計的起點。因為不同產品的物料性質，操作特性，投資規模和產能需求也截然不同，從而導致了不同風險和迥異的應對之策。

固體制劑生產中主要的風險包括如下幾點：

質量風險：主要來源于物料的污染和交叉污染。對于固體制劑而言，防止交叉污染是控制質量風險的主要途徑之一。應通過對相關物料和操作進行科學，系統的分析，建立合理的生產模式，避免交叉污染。例如，為防止高活/毒性物料對其它生產造成影響，我國現行GMP 規定，生產青霉素類藥品廠房應獨立設置，頭孢藥品生產區與其它生產區則需分開布置[1]。而多品種生產則不僅要從設備設施、暖通空調、人物流設計上控制交叉污染風險，并且要建立經驗證的操作、清洗和清場程序等。

環境健康安全（EHS）風險：主要來源于生產操作、物料處理和三廢排放對操作者和環境造成的物理、化學和生物影響。應根據不同產品的物料特性和工藝特點，采取針對性措施降低相應風險。

商業風險：主要來源于生產效能的影響。制藥生產的第一要務毫無疑問是制藥，即保證藥品質量；但同樣也要關心生產，即保證生產效率，提高設備綜合利用率。只有以產品和產能為基礎，才能綜合考慮工藝的可重復性，生產安排的互補性，進而合理設計，提高綜合設備利用率，甚至進行精益生產。例如：多品種，小批量生產可根據不同產品性質，生產特點共用設備，設施和廠房。

如上所述，產品不同，廠房不同，面對的主要風險和采取的應對策略往往也不同。對應不同的風險，廠房的生產模式大致可分為如表1 所列的幾種類型[2]：

對于改、擴建廠房的規劃，在確定產品劃分和產能時，往往還需考慮如下因素：

（1）降低對已有生產的影響；

（2）最大限度利用現有公用工程設施，減少改造工作量；

（3）協調與現有如：行政、辦公、質檢等輔助設施的相對關系，保證人物流流向合理順暢；

（4）新舊廠房品種產能劃分清晰，便于管理；

（5）計劃清晰，保證設施的可擴展性。

表1 廠房類型劃分

由此可見，在工程早期，基于產品產能的充分溝通，全面分析和清晰思路必不可少，應盡量避免“三邊”（邊設計，邊施工，邊修改）工程的發生。

2 廠房總平面設計策略

當確定生產及輔助設施功能劃分后，需根據設施功能、相對關系、相關法令法規，如《工業企業總平面設計規范》等，確定總平面設計。常見的總平面設計思路是單體獨立設計，以廠區內的露天人物流通道將各功能單體聯系起來，單體間相對獨立，如典型的綜合廠房設計，一層包括倉庫、公用工程間、及其它輔助間；二層，三層為各生產車間和相關輔助技術間。該方案的優點是適應性強，適合不同地形，單體功能齊全。該方案的缺陷在于：

（1）建筑功能追求全面，利用效率低；以倉庫為例，由于倉庫的結構設計要考慮到其它樓層的需求，不利于采用大跨度，高挑高的鋼結構形式，面積利用率較低，使用效率也不高，往往成為擴產的瓶頸；

（2）預留靈活性較低；廠房內需預留大片空間以備擴產，但由于結構已定，往往不利于新技術，新設備，新工藝的應用。

與綜合廠房呼應的是聯合廠房的設計策略。該策略如圖1 所示，最明顯的特征是由一條或若干主連廊（Spine）將各功能單體聯系起來，廠區內人物流都在聯合體內進行。當然，不同項目由于現場條件，當地規章，生產品種，人物流要求的差異，具體形式往往也有較大的區別。聯合廠房的設計原則在于：

（1）保證廠區人物流受控；通過封閉式主走廊將行政辦公、質檢、生產車間、倉庫、動力中心等各單體有機結合，保證廠區總體人物流受控；

（2）保證設計靈活性；各單體建筑結構相對獨立，可根據不同需求進行差異化設計。這點對倉庫尤其重要，倉庫設計可根據不同倉儲方案靈活變動，極大提高了建筑的利用率；

圖1 聯合廠房典型總平面設計

（3）保證擴建彈性；單體間預留擴建空間，以便未來根據生產需求擴建現有廠房；

（4）建筑美觀大氣，節能；主走廊可采用單層，屋頂采自然光，可有效利用能源。

3 生產工藝

生產工藝即是工藝設備選型的依據，也是生產時序和人物流向設計的基礎。對制藥工業而言，不同劑型，不同產品的工藝千差萬別，即使同種劑型，工藝也可能也截然不同。例如制粒就包含：一步制粒，濕法制粒，干法制粒等多種工藝，工藝不同設備一般也不同；然而不同工藝之間又往往存在通用性；例如：通過增減功能模塊，流化床設備可實現干燥，制粒，包衣等多種功能，總混設備也可同時用于不同劑型生產等。因此，根據生產工藝厘清設備關系，合理安排流向，是廠房設計的重要基礎。

此外，對于工藝比較成熟的劑型而言，從工程設計的角度而言，還有確認關鍵工序的現實問題。這一問題的確認有如下兩方面的考慮：

（1）保證設計的前瞻性

固體制劑生產的某些工序系統復雜龐大，往往從建筑，結構，暖通，電氣等專業上提出很多特殊要求；此外，可能的易燃易爆物料的使用又給相關設計增加了復雜性。因此，根據生產工藝、操作特點、自動化要求、投資規模，在前期確定此類系統方案，方可給后續設計創造良好條件。

（2）保證生產可擴展性

制藥生產不可避免的要考慮改造擴產的靈活性，此時，往往會發現大部分工序升級設備，房間改造，改進工藝的過程相對簡單，項目就卡在了某個工序上，這類工序要么工藝、設備、設施復雜，要么牽連廣泛，導致升級擴建困難。因此，對于這種工序，建議采取倒喇叭式設計的策略，即相比簡單工序，該工序預留更多的設計和生產余量，以便在不需大幅增加投資的情況下，保證生產延展性。

濕法制粒作為固體制劑生產中的典型工序，設備規模龐大，操作復雜，往往是生產中的關鍵工序。在此，筆者就以濕法制粒系統的幾種設計方案（圖2）為例，說明不同設備方案之間的差異，及其對整體設計的影響，歸納比較如表2。

由以上對比可見，隨著用戶需求的改變，濕法制粒系統配置也不同，制粒間乃至廠房設計也會發生變化。例如，傳統設計雖然設備凈高最低，但由于是開放式生產，所以勞動強度大，操作環境惡劣，并需要嚴格的粉塵控制方案，如：除塵排風，氣鎖等；而重力流方案雖然生產效率高，物料流向順暢，但是對房間凈高有最高要求，這就要求在工程早期就從建筑、結構、暖通等專業角度考慮局部挑高的影響。因此，對工藝生產而言，沒有十全十美的設計，而是要充分理解各工序工藝特點及生產需求，著力解決主要矛盾，并在工程早期預留足夠的設計空間。

4 隔離依據與策略

確定物料性質、生產特點和操作需求后，對特殊物料及操作，如：毒/活性物料的處理，應制定相應的隔離策略。隔離應該是系統化措施，是設備，設施及程序的集合，而非孤立的。策略的制定首先需明確兩個概念：① 范圍，即被隔離的系統和/或操作；② 區界，即能將目標與無關環境清晰分隔的系統。區界既可以是設備，設施，也可能是驗證和操作程序。只有清晰理解并在應用中界定相關概念，方可有的放矢，避免過保護，乏保護，甚至無效保護。

圖2 制粒線設計方案比較

表2 制粒系統方案比較

隔離策略的制定依據主要來自于三方面的考慮：① 保證產品質量；② 保護職業健康；③ 安全。

4.1 保證產品質量

口服制劑由于其劑型特點，風險主要來自交叉污染，主要途徑包括了以下四個方面[3]：

（1）物料混淆：主要來源于人為失誤和操作程序的缺陷。通過員工培訓和合理操作程序等進行控制；

（2）物料殘留：主要來源于清洗失效。通過清洗驗證、員工培訓和合理的清洗、清場程序進行控制；

（3）物料轉移：主要來源于物料與非產品接觸表面接觸所造成的污染，如：操作人員意外接觸物料等。通過控制敞開操作，采用密閉設備進行生產和轉移，合理的人、物、廢物流設計（如：單向流），培訓和科學的操作程序進行控制；

（4）空氣污染：物料顆粒通過空氣傳播，污染其它產品。通過合理的暖通設計，如：生產及空調分區控制，合理的壓差分布，粉塵、廢氣有組織收集排放和設計氣鎖緩沖等進行控制。

降低交叉污染風險的手段有多種，但只有根據生產的特點具體情況具體分析，理清風險來源，才能對癥下藥，以高效的手段降低風險。

4.2 保護職業健康

源于物料的職業健康風險相對復雜。這是由制藥生產的特點決定：物料多來源，可能是原料，中間體，或產品，也可能是生產中所用的其它物質，如：溶劑和清潔劑；吸收多方式，如：入眼、吸入、透皮、或誤服；接觸多途徑、操作、取樣、清潔、或日常維修。

此外，除高毒/活性藥品等在法規中做了明確處理要求和規定的藥品生產外，普藥生產中也可能使用有害健康的毒/活性物質，但往往由于對物料的基本性質研究不夠，這方面的風險常被忽視。這導致了一旦處理不當，就可能對工作人員的身心造成影響，嚴重時甚至對健康造成永久損害。

因此，降低接觸物料造成的職業健康風險是制藥生產中的重要一環。但是僅僅以物料性質決定風險大小的方式并不全面。對比取樣，稱量配料和內包各工序可發現，不同工序操作人員所面臨的暴露風險明顯不同。因此，合理防范暴露風險的重點在于科學分析，即基于完整的物料安全性質數據庫（MSDS）之上，全面把握各工序的物料狀態和操作特點，理清風險的來源，途徑和要素。通常影響職業健康風險的典型因素包括如下幾類：

（1）物料性質，目前常用職業接觸限值（OEL）為物料危險性定級，它基于操作人員在正常工作周期（一周五天，一天8 h）內，接觸物料時無不良反應發生的最高限值，常用的分級標準如表3[4]所示；

表3 職業接觸限值分級表

（2）活性物料處理量與含量，風險大小不僅與活性物料的處理量有關，也要充分考慮活性物料在混合狀態下的稀釋作用；

（3）物料狀態，物料不同狀態下粉塵散發程度不同，超細粉和微粉明顯散發性要比濕顆粒，和濾餅狀態要高；

（4）操作特點，不同工序和操作，粉塵散發程度也不同，干磨時粉塵散發通常遠高于濕制粒。

現以某藥廠的職業健康風險評估與對策為例，說明隔離策略在保護職業健康方面的應用。

表4 為風險分級原則。

表4 風險分級總表

（1）風險級別通常與OEL 級別對應；

（2）稱量，粉碎等易產生大量粉塵的工序應提高相應風險級別；

（3）活性物質被輔料稀釋，或處于不易散發狀態，如：包衣片，膠囊，或軟膏等形態時，處理等級可相應降低。

為應對不同級別風險，制定相應的防護體系是必要的。表5 列出了通用的處理方案。

表5 風險應對策略

4.3 安全

某些藥品生產會使用或產生易燃易爆的有機溶媒，或出現最小點火能（MIE）很低的粉塵。必須根據相關法規，如：50016—2012《建筑設計防火規范》，通過設計防爆區等將高燃爆風險區域與其它區域隔離，并根據相關專業規范，進行相應的暖通，消防，電氣隔離設計。同時，隨著越來越重視安全生產，越來越多設備也采取憋爆型設計，如越來越多流化床可達到10 bar（1 bar=0.1 MPa），甚至12 bar 憋爆，通過壓力容器設計，將爆炸控制在設備內，從而將操作人員與危險隔離，保護操作人員安全。

4.4 隔離策略總結

由以上分析可知，為保證產品質量，保護勞動健康，維護生產安全，往往會采取多策略，多層次，多手段的隔離方案。為避免由于概念不清導致的乏保護，過保護或保護不當，應從原則上清晰定義和區分各種手段。控制手段通常可分為如下幾個層次：

（1）在位控制：通過先進的設備設計進行密閉操作，傳輸，及日常清潔；控制風險源，保護操作者。常見控制手段包括：密閉設備，粉體輸送系統（PTS），密閉桶系統（DCS），在位清洗/清潔（WIP/CIP）等；

（2）排放控制：利用可驗證的隔離方法，將風險控制在不影響操作人員的范圍內；常見控制手段包括：Rabs，除塵罩，隔離器等；

圖3 典型平面流設計

圖4 典型垂直流設計

表6 典型平面流設計

（3）擴散控制：利用工程設計手段，為本工序設置物理屏障，將無關的操作和人員有組織的隔開。常見控制手段包括：生產分區，暫存區設計，氣鎖、門斗設計，壓差分布設計，人/物/廢物流設計（如：單向流）等；

（4）程序控制：通過建立系統，科學，合理的管理制度，培訓計劃，驗證體系和操作程序。對人員及其生產行為進行合理的規范和管理。控制擴散，降低風險。常見控制手段包括：分時生產，標準操作程序（SOP）的制定，設備和器具的清洗程序驗證與管理，清場程序驗證與管理，以及勞保用品的使用和管理等。

理論上，隔離措施無論是為了保證質量，維護職業健康，還是降低安全風險。其本質目的一致，都在于保護人員健康，不同點僅在于前者保護了患者，后兩者保護了操作者；而且三者風險來源也高度一致，如活性物料的交叉污染不僅給患者帶來健康風險，同樣也給無關工序未作相應防護的操作者帶來風險；所以，隔離策略的制定不應只是簡單的加法，將三種風險防范措施機械疊加，而是應該“三個指頭夾東西”，相互結合，互為依托的制定合理高效的隔離策略。

5 平面布置策略

在前述的一系列概念指導下，并綜合考慮現場情況，法令法規，生產習慣等限制條件，好的平面布置應當是“呼之欲出”的。當然，由于項目不同，需求不同，“好”的平面布置并無定式。但好的平面布置應該是合理的產能規劃，良好的質量保證，安全的生產環境和高效的生產操作的具體映射。本節中，筆者在圖3 和圖4 中列舉了兩種典型的生產流向，并在表6 中進行了比較，以此說明前述概念對平面布置的具體影響。

需要指出的是，通過采取更先進的自動化方案及控制策略，如：自動配料系統，自動輸送系統，自動進出庫系統（AS/RS），工廠執行系統（MES）等，垂直流設計可更高效合理，也可呈現出不同的設計方案，如將配料置于頂層的全重力流方案。

6 結語

通過前述的概念構建，以及更具體的方案設計，如：物料轉運方案，自控設計原則，除塵設計理念，乃至精益生產理念，支撐起了項目的設計基礎，并指導了具體設計實際，包括設備時序分析，公用工程計算，以及相關專業的配合工作，綜合起來，好的概念構建在項目的生命周期中占比雖少，但對項目的成功起到了深遠的影響。因此，工程的所有參與者都應腳踏實地，穩步前進，在項目前期將風險考慮周全，為項目進行打下堅實基礎，雖然在初期花費較多精力似乎有所浪費，但可有效避免后期花費更多的時間、精力和金錢糾正缺陷。

[1] 藥品生產質量管理規范（2010 版）[S].

[2] ISPE baseline Guide Oral dasage form[M]. Volume 2. Second Edition, 2008,918.

[3] ISPE baseline Guide Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products Volume 1, First Edition, 2010.P17.

[4] 李名流.新版GMP 下口服固體制劑的粉塵處理與物料輸送[J].中國制藥裝備機電信息，2013,11(4): 1-9.