運用吹灌封技術的滴眼劑車間工藝設計探討

李世雄

（福陸中國工程建設有限公司，上海 201103）

隨著運用吹灌封三合一技術（Blow-Fill-Seal）生產無菌藥品的工藝陸續被寫進歐盟GMP 指南附錄1《無菌藥品的生產》和我國2010 年新版GMP 附錄1《無菌藥品的生產》，BFS 技術逐漸變得熱門起來。另一方面，2010 版《中國藥典》將滴眼劑明確規定為無菌制劑，必須采用無菌工藝進行生產。因此，越來越多的滴眼劑生產企業把目光投向了BFS（吹灌封）三合一技術。

1 工藝設計概要

1.1 吹灌封技術生產滴眼劑的典型生產流程

吹灌封是一種被行業越來越熟知的無菌加工技術，生產過程中塑料粒子在注塑機內經擠壓熱融后（170～230℃、350 bar（1 bar=0.1 MPa））制成塑料容器，然后灌裝、封口都是在一套連續的工序中完成。作為無菌滴眼劑車間的設計，吹灌封技術是非常重要的一環，藥液的配制、除菌，無菌藥液的輸送和儲存，無菌罐體和管道系統的清潔和滅菌以及產品的密封性檢查都是無菌保證不可或缺的環節。圖1 為典型的吹灌封技術生產滴眼劑的生產流程示意圖。

滴眼劑的原輔材料稱量后，于配制罐中加注射用水配制成藥液，藥液根據物料性質通過過濾除菌或熱力滅菌的方法得到無菌藥液備用。另一方面，塑料粒子在擠壓熱熔后吹制成包裝容器，無菌藥液在A 級層流保護下灌入容器中并封口。經過檢漏和燈檢后，進行打碼包裝，成品入庫。

1.2 吹灌封三合一滴眼劑車間工藝設計特點及總體解決方案（見表1）

2 關鍵工藝設計及設備選型的考慮

2.1 稱量罩

2.1.1 稱量罩一般采用單向氣流設計來減少粉塵的產生和擴散。

2.1.2 根據粉塵的來源和操作者稱量時站立的位置來確定選用水平單向氣流還是垂直單向氣流。設計應確保操作者不在該氣流的路徑中。

2.1.3 設計時要考慮微量原料稱量時，風速對天平精度的影響。

2.1.4 實心稱量臺面有時會導致垂直單向流氣流反轉。一個可行的辦法是在稱量臺與墻壁之間留出100 mm 的距離，空氣由此處抽走。

2.1.5 臺秤、地秤等設備、儀器的布置不能阻擋氣流的回流路徑。

2.2 配制系統

相對于普通小容量注射劑和大輸液，滴眼劑的配制系統比較復雜。一般滴眼劑的基質組分多，同一產品中的基質，有些可以形成水溶液，有些要經過溶脹再均質處理形成膠體狀物料。膠狀物料不能過濾除菌，只能通過熱力121℃滅菌后再與其它已經除菌過濾的藥液混合。根據原輔料組分種類的不同，整個配制系統可能由三個至五個不同功能的罐體和管路組成，中間可能涉及到勻漿劑或均質機等設備。在充分考慮以上因素后，滴眼劑配制系統的設計有以下幾個關鍵點。

圖1 典型的吹灌封技術生產滴眼劑的生產流程示意圖

表1 吹灌封三合一滴眼劑工藝設計特點及總體解決方案

2.2.1 配制罐一般應有升溫、降溫功能。用于基質滅菌的罐還要有夾套加熱物料至滅菌溫度的功能。罐體攪拌的選擇能滿足物料的特性，應在工程設計前解決。配制罐一般會通入潔凈壓縮空氣或氮氣用于物料輸送。

2.2.2 配制系統在線清潔CIP 和在線滅菌SIP 的設計，必須充分考慮各個罐體、過濾系統和管道之間的連接，不留死角，又能保證罐體和管路清潔時讓清潔劑保持在一定的溫度、壓力、流速和時間。

2.2.3 由于某些基質在混合前已經是經過熱力滅菌的無菌物料，所以盡管在C 級區，配制系統必須在后段設計成全密閉的無菌系統。物料過濾器、罐體呼吸器和工藝氣體過濾器需設計成在線滅菌和在線完整性測試的功能。因為C 級區做無菌連接相對比較困難，只能用一次性無菌連接器來解決，成本增加。

2.2.4 對于熱敏性原輔料采用除菌過濾，設計中一般采用親水性的一支預過濾器（0.45 μm） 和 兩支無菌過濾器（0.2 μm）串聯。管路設計要考慮過濾器系統的CIP 和SIP 功能。由于無菌過濾器安裝在C 級區，最好考慮能在線進行過濾器完整性測試。當使用一次性的過濾器時，應考慮和管路之間的無菌連接操作。

2.2.5 由于某些基質需要浸泡和溶脹，且時間比較長，有的浸泡在12～48 h 左右，這樣要根據產能和生產排班情況確定基質罐的數量。

2.3 塑料粒子上料系統

運用吹灌封三合一技術來生產無菌藥品時，對塑料粒子的質量要求非常高，不僅塑料粒子的化學性能要合格并符合包裝容器的要求，粒子所含的初始菌落數也要進行嚴格的控制。粒子中的機械雜質特別是金屬顆粒雜質會嚴重影響制成品的質量。

2.3.1 塑料粒子的儲存和投料一般設置在D 級潔凈區。房間相對負壓，有排風裝置。

2.3.2 采用真空上料方式，三合一設備和粒子儲存間相差水平高度10 m 以內，總管道長度在80 m 以前都可以實現真空輸送。

2.3.3 塑料粒子在輸送到三合一設備前應先經過金屬分離器去除塑料粒子中可能含有的金屬顆粒。

2.4 吹灌封技術

我國2010 版GMP 第十七條[1]和歐盟《無菌藥品的生產》第26 條[2]規定：用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A 級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B 級潔凈區的式樣，該設備至少應當安裝在C 級潔凈區環境中。并且第十八條規定： 因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝，以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。根據GMP 的要求，在工藝設計中主要會考慮以下問題。

2.4.1 對于吹灌封設備的工程選型，首先考慮注塑機和灌裝機的基本功能。即能滿足所選塑料粒子的吹制功能，以及產品的規格、生產能力、模具要求等。灌裝的速度、精度、灌裝量以及灌裝控制泵的選擇和灌裝管道系統的在線清潔和在線滅菌要求。

2.4.2 吹灌封技術雖然在同一臺機器上完成了制瓶、灌裝和封口，并在A 級層流空氣的保護下進行，但由于制瓶和灌裝之間有短時間的暴露，開口的容器的暴露過程并非完全密閉的無菌系統?？紤]到開口容器暴露于生產環境中的時間只有短短數秒，且有A 級層流覆蓋和人為干擾因素很小，因此，GMP 規定該設備可以安裝在C 級區，而不是通常的B 級無菌區。但當該設備安裝在C 級潔凈區時，工程設計時要充分考慮并降低生產過程中開口容器和產品暴露于生產環境帶來的無菌保證風險。美國FDA《無菌工藝生產無菌藥品指南》在附錄2《吹灌封技術》中明確指出了上述風險[3]“在大多數吹灌封操作中，其中有三個步驟最有可能暴露于微粒污染和/或者環境空氣中：① 半成品容器切割；② 半成品容器在制瓶和灌裝工位間移動；③ 灌裝針移動（封口之前）。

2.4.3 工藝布置方面（見圖2），在生產滴眼劑時，吹罐封三合一設備布置于C 級潔凈區。由于稱量、配制等工序也在C 級區，為更好保證三合一設備的運行環境，三合一設備間需要對其C 級區維持一定的正壓，一般5～10 Pa。并在入口設置更衣間作為緩沖，以穿戴符合A/B 級潔凈區式樣的工作服。

圖2 吹灌封設備工藝布局示意圖

2.4.4 廢料的運輸。 三合一設備會產生大量的下腳料和廢料。自動的廢料輸送系統能減少潔凈室內人員的活動。廢料的存放間大小要合適。

2.4.5 三合一設備布置在C 級潔凈風口的正下方。有利于維護A 級空氣的氣流形態。

2.4.6 藥液、潔凈壓縮空氣的終端無菌過濾器在線CIP和在線SIP。若有無菌裝配需要進行，由于在C 級區無法進行暴露的無菌連接，設計中可考慮采用可在C 級區使用的一次性的無菌連接器。

2.4.7 藥液管路和吹灌封操作站的在線CIP 和在線SIP設計。注意當滴眼劑藥物為混懸液時，藥液輸送系統必須設計成循環地流動，防止沉淀產生。

2.4.8 盡量選用設備操作和維護能分開的黑白分區型設備，減少人員干擾和減少潔凈室面積。平面布置時還要考慮注塑螺桿取出維修的空間。

2.4.9 吹塑時模溫的控制要求很精確，制冷用冷水機組在布置時盡量要靠近三合一設備。

2.5 檢漏

我國2010 版GMP 第七十七條規定[1]：無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證，避免產品遭受污染。熔封的產品（如：玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。根據GMP 要求，塑料安瓿滴眼劑必須經過100%的檢漏試驗才能確保產品的無菌。目前，國際上有兩種檢漏方法可供選擇。

2.5.1 真空檢漏法，容器在真空狀態下，通過腔體真空度的衰減計算來檢漏。

2.5.2 高壓放電法，利用泄露的液體在高壓下的放電信號的檢測來檢查泄露，同時將不合格品剔除。

2.6 包裝設備的選擇

2.6.1 燈檢設備，用來檢查滴眼劑的異物。可以選擇人工燈檢或自動燈檢機。

2.6.2 塑料瓶打碼或貼簽設備，根據單支裝或多支聯體裝來選擇不同的貼簽設備。

2.6.3 自動裝盒機。

2.6.4 稱重設備，用來檢查是否空盒，不合格品將自動剔除。

2.7 其它輔助系統

吹灌封技術滴眼劑車間的工藝設計還包括空調系統、潔凈空壓系統、真空系統、冷卻系統、純化水、注射用水及純蒸汽等輔助系統的設計，由于它們與其它無菌藥品的設計有很大的共性，本文不再一一展開討論。

3 結束語

運用吹灌封三合一技術的滴眼劑車間的設計要全面考慮到滴眼劑配制工藝的復雜性，除菌工藝的多樣性和吹灌封設備制瓶、灌裝的無菌保證外，還要考慮配制系統、無菌物料輸送和儲存系統的清潔、滅菌以及干凈塑料粒子的轉運和最終產品的逐一檢漏。通過在工程設計中正確的流程設計、設備選型和平面布置來提高滴眼劑生產的無菌保證水平。

[1] 藥品生產質量管理規范及其附錄（2010 年修訂版）[S].國家食品藥品監督管理局.

[2] 無菌藥品指南.歐盟GMP 附錄1[Z].2008 版

[3] 無菌工藝生產無菌藥品指南.美國FDA 行業指南[Z].2004 版