加味知柏地黃湯聯合維格列汀治療2型糖尿病療效觀察

陳玲玲，陸文松，胡竹平，李佑生

(1. 廣東省深圳市人民醫院/暨南大學第二臨床醫學院，廣東 深圳 518020；2. 廣東省翁源縣人民醫院，廣東 翁源 512600)

加味知柏地黃湯聯合維格列汀治療2型糖尿病療效觀察

陳玲玲1，陸文松1，胡竹平2，李佑生1

(1. 廣東省深圳市人民醫院/暨南大學第二臨床醫學院，廣東 深圳 518020；2. 廣東省翁源縣人民醫院，廣東 翁源 512600)

目的 觀察加味知柏地黃湯聯合維格列汀治療2型糖尿病的臨床療效。方法將50例早期2型糖尿病患者隨機分為對照組與治療組，每組25例。對照組給予維格列汀口服，治療組予維格列汀及加味知柏地黃湯口服，2組療程均為12周。觀察2組治療前后中醫證候積分、體質量指數(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血糖曲線下面積(AUCGLU)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)等指標的變化情況。結果 治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。2組治療后FBG、2hPG、HbA1c、AUCGLU均有下降(P均<0.05)，2組間比較無顯著性差異。2組治療后HOMA-IR、HOMA-β均有顯著下降(P均<0.01)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.01)。2組治療后BMI無顯著性差異。2組治療后中醫證候積分均明顯下降(P均<0.01)，且治療組明顯低于對照組(P<0.01)。結論 加味知柏地黃湯聯合維格列汀能顯著降低2型糖尿病患者的血糖、血脂及 HbA1c，且還可減輕胰島素抵抗，降低中醫證候積分。

知柏地黃湯；維格列汀；2型糖尿病

糖尿病是目前危害人類健康的重要疾病之一,據國際糖尿病聯盟(IDF)最新的調查[1],2011年全球糖尿病患病數量為3.66億人,嚴重危害著人民群眾的健康。只有早期干預，才能使患者早期受益。傳統治療糖尿病的藥物包括口服藥物和胰島素等，這些傳統藥物在降糖方面各具優勢,但是也存在體質量增加、易發生低血糖乃至胃腸道反應等局限性，而中醫藥治療糖尿病有獨特的優勢。2012年9月—2013年9月，筆者采用中藥復方加味知柏地黃湯聯合維格列汀治療2型糖尿病患者25例，療效滿意，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取上述時期在本院門診診治及住院的2型糖尿病患者50例，西醫診斷標準依據2010年美國糖尿病學會有關標準：體質量指數(BMI)17～43 kg/m2,糖化血紅蛋白(HbA1c)7.0%～10.0%。中醫辨證標準參照2002年制定發布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[2]中的有關標準擬定，結合臨床，屬肝郁脾腎虧虛型。排除糖尿病酮癥酸中毒及感染者，嚴重心、腦、肝、腎等并發癥疾病者，伴其他內分泌疾病、自身免疫性疾病或結締組織病者，妊娠期、哺乳期或者試驗期內可能要妊娠者，近3個月使用過GLP-1類似物/受體激動劑超過2周者，有急、慢性胰腺炎病史或胰腺已被切除者，已知對試驗藥物過敏者，研究者考慮難以完成試驗者。隨機分為對照組25例和治療組25例，2組患者年齡、病程、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1c、BMI等具有可比性，見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 治療方法 所有患者給予飲食及運動治療。對照組給予維格列汀(諾華公司)50 mg 1次口服，2次/d。治療組在上述用藥基礎上聯合服用加味知柏地黃湯：黃柏10 g、知母10 g、熟地30 g、山茱萸15 g、丹皮10 g、茯苓20 g、澤瀉10 g、黃連5 g、大黃5 g、丹參20 g、郁金10 g、佛手10 g，1劑/d，水煎2次，共取藥汁300 mL，分早晚2次服。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標 觀察2組治療前后中醫證候積分(參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[2]制定的中醫證候指標分級量化評估標準，采取癥狀積分法，按輕重分4個等級，無癥狀計0分，輕度計1分，中度計2分，重度計3分)、BMI及各實驗室檢查指標變化，包括標準餐五點靜脈血糖 (空腹、餐后30 min、餐后60 min、餐后120 min、餐后180 min)、2hPG、HbA1c、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)，計算血糖曲線下面積(AUCGlu)，并定期檢測患者血尿常規、肝腎功能等，以評價治療的安全性。

1.4 標準餐實驗流程 患者于采血前晚20：00后禁食,次日8：00空腹取血樣后進食標準餐，以75 g面餅化于250 mL開水內進食(本院營養科提供)，在10 min內進食完畢。自進食第一口方便面起計時,分別于餐后30 min、餐后60 min、餐后120 min、餐后180 min再次取血樣。整個實驗過程中患者不得再次進食,允許少量進水和輕微活動。采用穩態模型法,根據FBG和FINS計算HOMA-IR及HOMA-β。HOMA-IR=(FINS×FBG) /22.5，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5),其中FBG單位為mmol/L，FINS單位為mIU/L。AUCGlu=0.5×(FBG+Glu30+ Glu60+ Glu120+ Glu180)。

1.5 中醫療效評價標準 參照《新藥(中藥)治療消渴病(糖尿病)臨床研究指導原則》的要求評定。采用尼莫地平法:(治療前積分 - 治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯好轉，證候積分減少≥70%；有效：中醫臨床癥狀、體征有好轉，證候積分減少≥30%；無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯好轉，甚至加重，證候積分減少<30%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組治療前后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu比較 2組治療后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu均下降，治療后2組間比較均無顯著性差異。見表3。

表3 2組治療前后FBG、2hPG、HbA1c、AUGGlu比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后HOMA-IR、HOMA-β、BMI比較 2組治療后HOMA-IR、HOMA-β均顯著下降，治療組改善較對照組更明顯(P<0.01)。對照組治療后BMI改善不明顯；治療組治療后BMI有所下降，但無顯著性差異。見表4。

2.4 2組治療前后證候積分比較 2組治療后中醫證候積分均下降(P均<0.01)，治療組下降較對照組更明顯(P<0.01)。見表5。

2.5 不良反應 對照組出現腹脹1例，頭痛1例，因患者尚能耐受，未退出實驗。

表4 2組治療前后HOMA-IR、HOMA-β、BMI比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.01；③與對照組比較，P<0.05；④與對照組比較，P<0.01。

表5 2組治療前后證候積分變化比較分)

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對照組比較，P<0.01。

3 討 論

糖尿病屬中醫“消渴”范疇，《指南醫案·三消》指出：“三消一證，雖有上、中、下之分，其實不越陰虧陽亢，津涸熱淫而已?！惫P者認為陰虛為本、內熱為標是本病病機主要特點。內熱，不僅指燥熱，更指濕熱、郁熱?！端貑枴て娌≌摗罚骸坝胁】诟收摺黄D，此肥美之所發也，其人必數食甘美而多肥，甘者令人中滿，肥者令人內熱，故其氣上溢，轉為消渴。”長期過食肥甘，醇酒厚味，損傷脾胃，致脾胃運化失司，內生濕熱，發為消渴。張子和《儒門事親》：“消渴者，……耗亂精神，過違其度，而燥熱郁盛之所成也。此乃五志過極，郁熱傷津，致令消渴?！遍L期過度的精神刺激，勞心竭慮，致肝氣郁結，郁而化火，火熱灼津而發為消渴。隨著現代生活方式的改變，體勞房勞過度，腎精虧損，下焦虛火內生，腎燥而渴。可見糖尿病的發病主要因過食膏粱厚味，釀生濕熱，營謀強思，五志過極化火，勞逸失和，腎虛生燥，從而導致糖、脂等精微物質不能隨清陽之氣輸布于周身而瘀滯于血中，終致熱瘀阻滯，陰液虧虛。其發病均以“內熱”為基本病機，貫穿始終，可表現為腎之虛火、肝之郁熱、胃腸濕熱、瘀阻之熱、五志之火等。“內熱”可傷陰，陰液耗損，致“內熱”更甚?；谶@種病機認識，筆者臨床上特別強調清熱治法，并提出以苦味藥為主的治療原則?？嗄苄篃幔嗄茉餄瘢瑲馕缎粮拾l散為陽，酸苦涌泄為陰?？辔端幵谇鍩嵩餄竦耐瑫r，還能堅陰，即顧護陰津，陰津復，渴自去。也是基于苦能堅陰，苦味藥治療陰虛內熱的消渴成為其獨特的優勢，而加味知柏地黃湯正是以苦味藥為主要組成。方中黃柏苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒、滋腎陰清虛熱；知母苦寒，清熱瀉火、生津潤燥；兩藥均能瀉火以存陰，能泄能攝，為方中君藥。黃連、大黃均為苦寒之品，清熱瀉火燥濕，祛胃腸濕熱，調暢氣機，且大黃可“下瘀血，血閉”，“破癥瘕積聚”，“通利水谷”，合苦寒之丹參以活血化瘀、清瀉郁熱，再配以澤瀉清瀉腎火，丹皮清瀉肝火，熟地滋腎填精，山萸肉養肝腎而澀精，茯苓淡滲健脾利濕，輔以郁金、佛手疏肝理氣，全方共達滋陰補腎、清熱化濕、疏肝、活血之功。

黃柏、黃連的主要組分小檗堿有改善胰島素抵抗的作用，大黃素及山茱萸的提取物山茱萸環烯醚萜總苷存在改善高糖所致的細胞損傷作用[3-4]。以山茱萸、黃連、大黃為主要組成的復方黃萸方對伴胰島素抵抗的大鼠不僅有改善腎臟病變，改善蛋白尿的功效，而且可改善高糖與高血脂癥等代謝異常[5]。丹參有可能通過改善糖尿病的脂代謝，或通過減輕糖尿病對腎小球足細胞的脂毒性作用來改善糖尿病腎病蛋白尿[6]。維格列汀是一種高選擇性的二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制劑，通過增強胰高血糖素樣肽(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)的活性而發揮降血糖的作用。糖尿病的血糖控制往往需要聯合用藥，但多個降糖藥聯合應用容易導致不良反應疊加，從而影響療效及患者的依從性。中藥聯合降糖藥治療2型糖尿病，往往能起到增效減毒的作用，即增強療效，減輕不良反應，提高患者依從性。本研究表明，加味知柏地黃湯聯合維格列汀治療2型糖尿病不僅能改善患者的血糖及HbA1c，還可減輕胰島素抵抗，增加β細胞的敏感性及降低中醫證候積分，且無明顯不良反應，值得推廣應用。

[1] Whiting DR. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract,2011，94(3):311-321

[2] 國家中醫藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S]． 北京：中國醫藥科技出版社，2002：233-235

[3] 劉毅，婁少穎，何燕銘，等. 小檗堿對前脂肪細胞增殖及分化相關基因、和蛋白表達的影響[J]. 中國中西醫結合雜志，2008,28(11):1005-1009

[4] 許惠琴，劉洪，沈健，等. 山茱萸環烯醚萜總苷對高糖或AGEs培養腎小球系膜細胞增殖和Na+,K+-ATP酶活性的影響[J]. 中國藥理與臨床,2006,22(6):27-29

[5] 李佑生，楊磊，王文健，等. 黃萸方對大鼠糖尿病早期腎臟保護作用的研究[J]. 深圳中西醫結合雜志，2011，21(4)：193-196

[6] 李佑生，王文健，馬玉瀅，等. FFA對足細胞活力的影響及丹酚酸黃芪多糖的干預作用研究[J]. 上海中醫藥雜志,2008，42(3)：72-74

Effect of Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin on type 2 diabetes

Chen Lingling1, Lu Wensong1, Hu Zhuping2, Li Yousheng1

(1. The People's Hospital of Shenzhen/The Second Clinical Medical College of Jinan University, Shenzhen 518020, Guangdong, China; 2. The People's Hospital of Wengyuan County, Wenyuan 512600, Guangdong, China)

Objective It is to observe the effect of Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin on type 2 diabetes. Methods Fifty patients with type 2 diabetes were randomly assigned to the control group (25cases) and the treatment group(25cases).The subjects in the control group were orally given Vildagliptin, while the subjects in the treatment group were orally given Jiawei Zhibaidihuang decoction and Vildagliptin.The treatments both lasted for 12weeks. The changes of scores of clinical symptoms, BMI, FBG, P2hBG, HbA1c, AUCGLU, HOMA-IR, HOMA-β in both groups were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.05). After treatment, FBG,P2hBG,HbA1c,AUCGLU decreased significantly in both groups(P<0.05), but there was no significant difference between the two groups after treatment (P>0.05). HOMA-IR, HOMA-β decreased significantly in both groups after treatment(P<0.01), especially more lower in the treatment group(P<0.01). There was no significant difference in BMI between both groups (P>0.05). Scores of clinical symptoms decreased significantly in both groups after treatment(P<0.01), especially more lower in the treatment group(P<0.01). Conclusion Jiawei Zhibaidihuang decoction combined with Vildagliptin can significantly decrease the levels of blood sugar, blood fat and HbA1c, relieve the insulin resistance, decrease traditional Chinese medical syndrome scores.

Zhibaidihuang decoction; Vildagliptin; type 2 diabetes

陳玲玲，女，主治醫師，主要從事中醫內科代謝病及腎病的臨床研究工作。

李佑生，主任醫師，碩士研究生導師，E-mail:syzyklys@163.com

廣東省自然基金課題(8151802001000010)；深圳市科技創新委員會知識創新計劃(JCY20120830163410835)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.13.003

R587.1

A

1008-8849(2014)13-1375-03

2013-11-30