熱休克蛋白在腫瘤的診斷和治療中的意義

何靜子 許靜洪 龐秋霞

（陜西省延安市延安大學醫學院 陜西 延安 716000）

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）它是廣泛存在于生物界中具有高度保守性質的蛋白質，在應激狀態下可以被誘導表達，故又稱為應激蛋白［1］。HSPs種類繁多，根據分子量主要分為4個家族，HSP90家族，HSP70家族，HSP60以及小分子量HSP家族。熱休克蛋白在細胞生長、發育、分化、基因轉錄等功能方面發揮重要的作用，其主要的生物學功能是在應激狀態下保護細胞生命活動必需的蛋白質，維持細胞生存。熱休克蛋白與不同功能的多種蛋白質形成復合體，并通過其結合和解離參與靶蛋白的折疊、亞基間裝配、細胞內運輸及降解，以調節靶蛋白的活性和功能［2］。在腫瘤細胞中，一些HSP家族成員表達增強并參與腫瘤細胞的某些生物活動。現就HSP與腫瘤關系作一綜述。

1 HSP在腫瘤診斷方面的作用

研究表明，發現很多腫瘤細胞都有腫瘤抗原表達，作為一種腫瘤相關抗原（TAA）的HSP在正常的未應激細胞有少量表達，在腫瘤細胞中與多種原癌基因相互作用，調節腫瘤細胞增殖并參與其抗凋亡過程，對不同的腫瘤，不同的HSP表達的改變也不一致［3］。研究發現在無明顯惡變的宮頸鱗、柱狀上皮細胞中僅見細胞質有少量的HSP70；鱗癌時可見HSP70主要以不同強度表達于胞核；腺癌時胞核和胞質中均可見到明顯的HSP70染色；同時研究癌基因c－myc在宮頸癌中的表達，發現HSP70與c－myc的表達呈顯著正相關，認為HSP70在胞核內的表達是惡性腫瘤轉移的標志［3］。HSP70在肝細胞早期癌變與癌前病變之間呈現出顯著性差異，在進展期肝癌與早期肝癌之間也有明顯差異。因此，HSP70在肝癌早期診斷以及肝癌進展方面的具有重要的意義［4］。應用免疫組化方法檢測40例口腔鱗狀細胞癌發現，HSP27表達與生存期呈負相關，提示HSP27可以作為此類癌癥患者預后的判斷指標［5］。用免疫組化方法分析原發乳腺癌患者HSP27的表達與生存期的關系表明，生存期與乳腺癌的復發、雌激素及孕激素的水平有關系，HSP27亦可以作為預測乳腺癌對激素敏感性指標。故HSP27過度表達與腫瘤的侵襲力和轉移能力有直接關［6］

2 HSP與腫瘤治療

研究表明，HSP參與了腫瘤免疫作用，但是單純的HSP是不能起到增強腫瘤免疫原性作用的，從腫瘤組織提取的具有腫瘤特異免疫誘導作用的抗原是結合了多態性多肽的HSP，是HSP－肽復合物，它們誘導免疫的特異性由其結合的多肽特異性決定。研究證實，HSP 27的過度表達與腫瘤細胞的耐藥性有關。在發生耐藥性的細胞中，HSP 27的表達量明顯升高，如果降低細胞內HSP27的表達水平，可恢復大部分腫瘤細胞對耐受藥物的敏感性。HSP27對腫瘤患者的預后的關系比較復雜，對于不同部位的腫瘤的預后與HSP 27表達的強弱不通過。Hsp27表達在卵巢、胃、肝臟和前列腺癌，骨肉瘤時，一般與預后不良相關，但表達在子宮內膜腺癌、食道癌等時，一般與預后良好有關。HSP70是HSP家族的重要成員，HSP70的表達水平與腫瘤的發生、惡性程度、耐藥性和轉移有明顯的相關性。通過對腫瘤組織中HSP70的檢測可幫助對腫瘤患者進行預后判斷和治療。用FOLFOX4方案化療的結腸癌肝轉移患者的臨床資料發現，HSP 70高表達者的部分緩解率明顯低于低表達者，對HSP 70低表達的結直腸癌肝轉移患者的療效優于高表達者［7］。Hsp70表達在乳腺癌、子宮內膜癌、子宮宮頸癌和膀胱移行細胞癌時，一般與預后不良有關。HSP90抑制劑可以選擇性的殺傷腫瘤細胞。HSP90抑制劑格爾德霉素的衍生物17－AAG已進入臨床試驗。因此，熱休克蛋白為腫瘤的治療提供了一個新的思路。

3 結語

熱休克蛋白廣泛的參與細胞的生命活動，在腫瘤免疫、腫瘤細胞的凋亡、腫瘤的化學治療以及與癌基因、抑癌基因的相互作用等方面具有重要的作用。對HSP的深入研究有助于對腫瘤的治療提供新的方法。

［1］Lee GJ，Vierling E.A small heat shock protein cooper－ates with heat shock protein 70systems to reactivate a heat－denatured protein［J］.Plant Physiol，2000，122（1）：189－198

［2］羅靖旻、羅建新，熱休克蛋白免疫作用的研究進展，Medical Recapitulate，Apr.2013，Vol.19，No.7

［3］吳嘉儀 李高鵬 羅葆明，熱休克蛋白在肝細胞癌形成、增殖、復發、轉移及抗腫瘤免疫中的作用研究，Lingnan Modern Clinics in Surgery，2013，No.4

［4］Quenneville LA，Trotter MJ，Maeda T，et al.P53－dependent regulation of heat shock protein 72［J］.Br J Dermatol，2002，146（5）：786－791

［5］Mese H，Sasaki A，Nakayama S，et al.Prognostic significance of heat shock protein 27（HSP27）in patients with oral squamous cell carcinoma［J］.Oncol Rep，2002，9（2）：341－344

［6］Aldrian S，Trautinger F，Frohlich I，et al.Overexpression of Hsp27affects the metastatic phenotype of human melanoma cells in vitro［J］.Cell Stress Chaperones，2002，7（2）：177－185

［7］陳超武，黃忠誠，劉云，等.熱休克蛋白70和90表達水平與結直腸癌肝轉移化療療效的關系［J］.中華胃腸外科雜志，2009，12（4）：346－349