樹突狀細胞在動脈粥樣硬化中的研究進展

丁 琦 歐陽茂

（中南大學湘雅三醫院心內科 湖南 長沙 410013）

樹突狀細胞（Dendritic cell，DC）是目前已知的功能最強的抗原提呈細胞，其最大的特點是能夠刺激初始T細胞增殖，是機體適應性免疫的始動者，在適應性T細胞免疫應答的誘導中具有獨特的地位。

1 DC概述

DC來源于骨髓CD34＋造血干細胞，按其來源的前體細胞不同可分為髓系來源的DC（mDC）和漿細胞樣DC（pDC）兩大類。DC除了呈遞抗原外，還參與調節免疫細胞分化、發育、活化、移行及效應等。此外，DC還參與免疫耐受，一方面未成熟DC不表達共刺激分子，反而誘導T細胞失能；另一方面，未成熟DC可誘生調節性T細胞，并可分泌IL-10、TGF-β等細胞因子而抑制T細胞應答。

2 DC與動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的相關性

目前在正常大動脈內膜中已發現DC的存在，認為DC是動脈壁中的一種細胞成分，稱之為血管樹突狀細胞，對血管組織中有害的內源性或外源性抗原進行免疫監視。AS斑塊中DC的數量較正常動脈壁顯著增多，其中以脂質條紋和纖維斑塊中最多。定位于血管內膜的樹突狀細胞在AS早期即被激活，晚期AS斑塊中含有大量經滋養血管侵入的DC。在斑塊發生過程中，新的DC不斷被募集到病變區域。Van Vre，E.A［1］比較冠心病患者與正常對照組血液循環中的DC數量，發現與對照組相比，mDC和pDC相對數及絕對數均減少。循環中DC減少而AS斑塊中DC增多提示循環中的DC可能被募集到AS斑塊中，參與AS斑塊的形成與發展。

3 DC在AS發生、發展中的作用

DC的黏附和遷移受內皮功能變化的調節：損傷內皮的因素可增強其黏附和遷移能力，而提高內皮一氧化氮合酶活性的因素則可抑制DC與內皮細胞的相互作用。血小板黏附到血管的內皮損傷部位是AS斑塊形成的重要步驟，血小板黏附到內皮下膠原或內皮細胞可以為DC遷移到內皮損傷部位提供橋梁。免疫反應的啟動需要抗原的參與，目前已知與AS相關的抗原包括熱休克蛋白（HSP）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、β2糖蛋白等。DC參與AS早期脂質條紋的形成，局部的DC能夠攝取脂質成為早期的泡沫細胞。Nickel，T等研究發現攝取oxLDL的DC分泌IL-10下降而分泌IL-6增加，除此之外，oxLDL誘導DC的成熟及向mDC或pDC的分化。Ausiello，C.M等研究顯示，HSP60能夠誘導mDC成熟，并通過分泌IL-12及IL-23調節T細胞向Th1細胞分化。近年來發現了具有免疫抑制作用的T細胞亞群即CD4＋CD25＋Tr細胞，而在鼠類研究中發現，DC能產生CCL17限制Tr細胞的增殖［2］，提示DC在AS發生發展中起重要作用。

4 DC與冠心病危險因素

C-反應蛋白（CRP）是炎癥的一種敏感性指標，是冠心病的獨立預測因子。體外研究發現，CRP呈濃度依賴性地促進DC的成熟及增加其活化T細胞的能力。糖尿病與AS有密切的聯系，兩者有共同的炎癥基礎，糖尿病患者高血糖、胰島素抵抗環境均可以促進DC的成熟及增加其活化T細胞的能力。高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病新的獨立危險因素，有研究發現，同型半胱氨酸能促進DC與內皮細胞的黏附及其遷移能力。

5 DC在AS中的治療前景

AS作為一種炎癥免疫性疾病，可以用DC抑制AS過程中有害的免疫反應，如可以誘導DC對自身抗原的耐受。已有研究發現用oxLDL體外負載DC，然后將這些DC回輸到LDLr（-／-）鼠體內，然后給予致AS飲食，與用AS不相關抗原負載DC的對照組相比，斑塊面積減小而斑塊穩定性增加，同時T細胞向Th1分化減少［7］，提示DC疫苗治療AS具有可行性。

6 結語

DC是一種表型和功能各異的多種細胞組成的細胞體系，當前的研究以mDC為主，而對pDC的研究較少，在研究針對腫瘤或AS的DC疫苗時，應考慮受體局部微環境對DC表型的影響。關于DC的鑒別，目前還沒有特異性的抗原標志，這給DC的研究帶來一定的困難。DC如何引發或抑制一個特定類型的免疫應答以及研制療效穩定的DC疫苗將是DC未來研究的熱點問題。

［1］ Van Vre，E.A.，et al.，Decreased number of circulating plasmacytoid dendritic cells in patients with atherosclerotic coronary artery disease.Coron Artery Dis，2006.17（3）：p.243-8

［2］ Weber，C.，et al.，CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T cell homeostasis in mice.J Clin Invest，2011.121（7）：p.2898-910

［3］ Habets，K.L.，et al.，Vaccination using oxidized low-density lipoprotein-pulsed dendritic cells reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice.Cardiovasc Res，2010.85（3）：p.622-30