米力農對老年缺血性心力衰竭患者硫化氫及同型半胱氨酸的影響

常國江，劉 濤，劉志成，章以杰，林 俊，田苗苗，宋曉麗

0 引言

缺血性心臟病是心血管內科的常見疾病之一，發展到后期可能誘發心肌梗死、心力衰竭等，其機制是心肌損傷、心肌細胞凋亡、細胞外基質及其組成變化，最后導致心室重構。研究顯示，內源性硫化氫(H2S)對老年缺血性心力衰竭患者發揮著積極的心血管保護作用,而外源性H2S可改善心力衰竭大鼠心功能及心臟結構[1-2]。另有研究顯示，同型半胱氨酸(HCY)可能導致內皮細胞損傷，抑制血管內皮細胞合成和降解NO,從而影響心臟舒張功能[3]。另有研究顯示，HCY與H2S共處于體內同一代謝體系中，兩者在體內代謝中的平衡關系是機體心血管功能穩態調節的重要基礎之一[4]。米力農是一種非洋地黃類的正性肌力藥物，具有增強心肌收縮力、舒張支氣管和血管的作用。小劑量短期使用米力農能顯著改善慢性肺心病患者心臟的左室射血功能。本研究應用米力農治療老年缺血性心力衰竭患者，探討其對血漿H2S及HCY的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲醫院醫學倫理評審委員會批準，所有患者或家屬簽署知情同意書。選擇2013年1-11月于我院住院確診(參照IHF診斷標準[5])的老年冠狀動脈性心臟病心力衰竭患者100例,年齡60～80歲,性別不限，體重60～90 kg，NYHA Ⅲ～Ⅳ級。采用隨機、雙盲、對照法，將其隨機分為對照組(C組)和米力農組(D組)，每組50例。米力農組在積極抗感染、糾正電解質紊亂的同時，采用硝酸酯、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑、強心劑、降脂藥、抗凝藥、抗血小板聚集藥物等常規治療的基礎上給予米力農注射液(山東新時代藥業有限公司，國藥準字：H20070251，規格：5 mg/支)10 mg/d，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈輸液泵以0.4～0.6 μg/(kg·min)速度泵入，連續泵入5 d。對照組在常規治療基礎上泵入等量的生理鹽水。排除標準：3個月內的心肌梗死、風濕性心臟病、擴張型心肌病、肥厚性心肌病、嚴重肝腎功能不全、腦血管意外、高血壓和糖尿病患者。

1.2 觀察指標 記錄患者一般情況。于治療前(T1)、治療后3 d(T2)、治療后5 d(T3)采集空腹肘靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血漿及血清，Ep管密封后-70 ℃保存待用。采用去蛋白法測定血漿H2S濃度[6]，熒光偏振免疫分析法測定血清HCY濃度，美國GEVivid7型彩色多普勒三維超聲顯像儀測量患者左室射血分數(LVEF)。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較 兩組一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組療效比較 與C組比較，D組T2、T3時H2S濃度升高、HCY的濃度降低及LVEF升高(P<0.05)，與T1比較，T2、T3時H2S濃度升高、HCY的濃度降低及LVEF升高(P<0.05)，與T2比較，T3時H2S濃度升高、HCY的濃度降低及LVEF升高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者H2S、HCY及LVEF的比較

3 討論

米力農是磷酸二酯酶抑制劑，屬于非洋地黃和非兒茶酚胺類的正性肌力藥，在體內主要通過選擇性抑制磷酸二酯酶來抑制肌動蛋白和肌漿蛋白的偶聯，影響鈣離子的內流增加，從而改善患者的心肌耗氧量，減輕心臟的前后負荷，加強心肌收縮力，使心臟的每分及每搏排出量等均增加，增強心臟指數，起到改善心力衰竭的目的[7-9]。但是，研究發現，若長期采用米力農治療心力衰竭，也會增加患者死亡幾率[10]。所以本研究采用小劑量米力農[11]。本研究顯示，米力農組患者治療后3 d和5 d的LVEF高于對照組，且與治療前比較，米力農患者治療后3 d和5 d LVEF提高，提示應用小劑量米力農可增強缺血性心力衰竭患者的心肌收縮力。

H2S是新近發現的第三類氣體信號分子,與一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)共同組成氣體信號分子家族。內源性H2S是一種新型的神經調節因子和信號傳遞因子,具有分子小、自由通過胞膜、作用可以不依賴于與之對應的膜受體等特性[12]。在不同的老鼠心肌損傷模型中，H2S具有心肌保護功能，H2S干預能減少心肌梗死所誘發的心力衰竭的死亡率，表明H2S對心血管疾病所致的心力衰竭有治療和預防作用[13]。本研究結果顯示，米力農組患者治療后的血漿H2S濃度較對照組升高，且治療后5 d較治療后3 d濃度升高。提示米力農治療通過干預H2S水平，改善心功能。其作用機制可能是：米力農作為NO的供體，使血漿內NO濃度升高，而NO能夠增加cGMP依賴的蛋白激酶的活性，后者作用于CSE而使之活性增加，同時，NO還可直接提高血管平滑肌細胞CSE的轉錄水平[14]，導致血漿內H2S濃度升高，改善心肌線粒體損傷，如腫脹、嵴的斷裂等，明顯減少心肌細胞的凋亡,阻止心衰的進一步發展[15]。

HCY是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫基的氨基酸。研究發現，HCY水平升高所造成的影響更多的是在細胞外基質，增加基質金屬蛋白酶活性，導致心肌肥大和心肌組織損傷，加劇心肌纖維化，導致左心室重構，最終造成心力衰竭和增加心衰患者的心血管事件危險。其機制如下：①造成內皮損傷和功能異常。Hansrani等[16]通過動物實驗發現HCY可抑制一氧化氮合成酶，從而使內皮依賴性血管擴張作用受損。②參與炎癥反應。Ji等[17]研究表明，HCY能通過釋放炎性介質增加細胞內氧自由基的產生，并減少NO的水平，誘導內質網產生應激，引起細胞溶質Ca2+濃度升高和程序性細胞死亡，從而導致心肌細胞凋亡。③誘導平滑肌細胞增殖。Rasmussen等[18]報道，HCY可促進人主動脈平滑肌細胞增殖。而且妨礙血管擴張和血流量的增加，影響冠狀動脈的舒縮功能，降低心肌供血。④致血栓作用。HCY促進血栓調節因子的表達，從而促進血小板聚集與黏附,增加了血栓形成的危險，這些均為導致心室重塑的病理基礎。本研究結果顯示，米力農組患者治療后較對照組的HCY濃度降低，且米力農組患者治療后5 d較3 d降低。提示米力農治療通過降低HCY水平，改善心功能。

綜上所述，米力農可改善老年缺血性心力衰竭患者心臟功能，其機制可能與升高血漿H2S濃度及降低HCY濃度有關，其是否通過其他機制改善患者心臟功能還需要進一步研究。

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