胰島素抵抗狀態下脂代謝和炎性反應相互關系研究進展

段力園，劉晨曦，趙 靜，宋光耀

脂質信號傳導和炎性反應在機體內穩態和免疫反應中相互影響。實驗研究表明，不同種類的脂質可以在炎性反應中發揮正向或負向調節作用;反之，在感染、糖尿病、動脈粥樣硬化等狀態下炎性反應也能夠顯著改變肝臟、骨骼肌、脂肪組織中的脂代謝。迄今為止，我們只對脂質信號和炎性反應分別對胰島素敏感性的影響有所了解，而對二者之間相互聯系知曉有限，本文就胰島素抵抗狀態下脂質信號和炎性反應相互關系的最新進展作一綜述。

1 概述

美國內分泌專家Reaven發現糖尿病患者在發病初期，胰島素分泌亢進而非分泌不足，Reaven用胰島素抵抗(IR)來解釋這種現象，自此IR理論逐漸被廣泛認知。IR是指外周組織及其靶器官(肝臟、骨骼肌、脂肪組織)對胰島素的敏感性及反應性降低，是肥胖和2型糖尿病(T2DM)的病理基礎。肥胖是引起IR最常見原因，近年來研究發現，肥胖誘導的慢性炎癥是IR和代謝綜合征發病的關鍵因素［1］，其發生機制與機體組織特別是脂肪組織中巨噬細胞浸潤、內質網應激等因素密切相關［2］。

脂肪組織巨噬細胞(ATMs)包括促炎的M1樣細胞，亦被稱為經典活化巨噬細胞(CAMs);抗炎的M2樣巨噬細胞，亦被稱為替代活化的巨噬細胞(AAMs)。在正常狀態下，M1和M2樣巨噬細胞維持平衡狀態;在肥胖時，平衡向M1樣細胞傾斜［3］，這些細胞分泌一系列炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)，可通過以下幾種方式引起IR:①這些細胞因子通過旁分泌機制直接抑制胰島素在靶細胞(肝細胞、肌細胞和脂肪細胞)中的作用。②進入到體循環中的細胞因子，可激活某些應激酶，抑制胰島素受體底物-1絲氨酸殘基磷酸化，導致下游信號受損［4］。③此類細胞因子通過轉錄機制抑制胰島素功能，即減少胰島素信號關鍵分子的表達水平;另外，還能促進神經酰胺的合成，直接抑制蛋白激酶B(PKB/Akt)活性，導致IR［5-6］。ATMs被認為是細胞因子引起IR的終末效應細胞，它們向脂肪組織的募集和活化狀態受到存在于肥胖脂肪組織中其他免疫細胞的影響，如T細胞、B細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞。然而炎癥并不是肥胖者形成IR的唯一機制，脂代謝異常也會影響胰島素信號。這些脂毒性效應包括細胞內脂質中間代謝產物的形成以及循環中飽和脂肪酸(SFAs)直接的效應。因此，在IR狀態下慢性炎癥和脂質代謝并不是各自獨立的過程，而是緊密聯系相互影響的。

2 脂肪酸對炎癥的影響

脂肪酸是體內主要的能量來源之一，不同類型脂肪酸對炎癥的影響呈現出差異性，如SFAs、神經酰胺促進炎癥發生，而ω3脂肪酸能發揮抗炎作用。

2.1 SFAs 膳食中SFAs多存在于動物脂肪及乳脂中，IR狀態下血游離脂肪酸(FFA)升高，并且食入脂肪能夠顯著影響FFA的組成，大量研究表明，注射脂肪乳和肝素迅速升高FFA水平可以引起胰島素敏感性下降。除了血FFAs，脂肪細胞通過脂解作用也能分泌FFAs，通過這種方式，脂肪組織中巨噬細胞和其他免疫細胞暴露于富含脂質的環境中，能夠放大脂肪組織中SFAs的作用。

SFAs能通過一系列機制導致炎性反應并能引起IR。研究證實，SFAs的促炎作用依賴于Toll樣受體(Tlrs)途徑［7］，SFAs促進 Tlr4二聚化，激活巨噬細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞、肝細胞等細胞中IKKβ/NF-κB和 JNK1/AP1通路，同時釋放細胞因子影響胰島素信號通路并導致炎性反應。SFAs影響胰島素信號傳導的機制可以通過依賴Tlrs途徑和非依賴Tlrs途徑的方式實現。

2.1.1 SFAs依賴Tlr信號誘導促炎信號的機制:總的來說，大量證據表明SFAs、Tlr信號和IR之間功能上聯系的重要性，但 SFAs并不是 Tlr4直接配體［7］。SFAs間接激活Tlr信號的方式有很多，其中一個可能性是SFA結合蛋白作為Tlr共受體的交互作用。

SFAs依賴Tlr信號誘導促炎信號的機制有以下三種可能:①SFAs促進Tlr4二聚化，誘導依賴Tlr4的基因表達，這是巨噬細胞中特定脂質結構域(脂筏)受體激活不可或缺的步驟，依賴于SFAs刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化產生活性氧(ROS)的能力［8］。②在獨立研究中表明，SFA干預導致細胞膜c-Src重新分布，使其聚集于脂筏并在此活化［9］，隨后激活JNK1和促炎靶基因。很可能SFA干預下Tlr4二聚化和脂筏中c-Src重新分布是機制上相互關聯的事件，為SFA誘導的促炎信號提供通路。③SFAs刺激Tlr4敏感的組織損傷信號的產生和釋放，如高遷移率組蛋白。

2.1.2 SFAs非依賴Tlr信號誘導促炎信號的機制:①SFAs是許多脂類如甘油二酯(DAGs)、神經酰胺的前體，在IR狀態下DAGs水平增加，激活蛋白激酶C(PKC)，進而影響胰島素信號傳導［10］。②SFAs誘導ROS產生增加，激活NLRP3-ASC炎性復合體，釋放有活性的IL-1β［11］，IL-1β能夠影響胰島素信號傳導，引起IR。事實上，NLRP3、ASC和半胱天冬酶1基因敲除小鼠均免受高脂誘導的炎癥和IR?？傊?，這些機制能夠解釋“脂毒性”一個非常重要的部分，即慢性組織炎癥狀態下SFAs引起IR。③高脂飲食亦可誘發腸道菌群結構失調，腸上皮通透性增加，革蘭陰性菌細胞壁成分即脂多糖(LPS)進入血液循環，引起內毒素血癥而導致IR［12］。④體外實驗證實，SFAs干預的肝細胞肽球蛋白mRNA表達和分泌增加，肽球蛋白是肝臟合成并分泌進入循環系統的一種糖蛋白，能直接抑制胰島素信號的傳導［13］。

2.2 神經酰胺 神經酰胺是鞘脂類的中間代謝產物，是一種水溶性脂質物質，體內神經酰胺水平升高與IR發生發展相關，神經酰胺能夠激活磷脂酶2A，使Akt去磷酸化或激活PKC影響Akt磷酸化，負向調節胰島素信號［14］，降低胰島素敏感性。SFA不僅能夠作為神經酰胺合成的前體，還能激活Tlr4信號通路引起神經酰胺合成酶類的表達增加［15］。此外，神經酰胺可以通過質膜結構中的微囊蛋白影響胰島素信號，微囊蛋白表達減低使胰島素信號減弱，由此提示微囊蛋白可作為防止肥胖和T2DM的潛在靶點［16］。同時，其他非含脂的Tlr4激動劑，如LPS和TNF-α亦可促進神經酰胺合成，并且二者的作用是IKKβ依賴性的，直接證明了炎性信號通路促進脂質部分的生物合成，也就是說，神經酰胺直接抑制胰島素信號。

2.3 ω3脂肪酸 ω3脂肪酸主要代表為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，二者主要存在于海洋生物中，尤其在高脂魚類及海洋哺乳動物中含量較多。ω3脂肪酸不同于SFAs，在體內發揮迅速而廣泛的抗炎作用。ω3脂肪酸能激活脂質敏感的G蛋白偶聯受體120(GPR120)并作為其配體，通過受體信號在許多種類的巨噬細胞中發揮迅速而廣泛的抗炎作用［17］。如用Tlr4/2激動劑或TNF-α干預過的RAW267．4細胞或腹膜內巨噬細胞能刺激炎性信號通路的產生，而用ω3脂肪酸提前處理過的細胞，其促炎效應受到抑制，并且在缺乏GPR120時這種抗炎作用完全消失［17］，在這種意義上，GPR120是作為這類抗炎脂肪酸的受體或感受器。在體內研究中，用ω3脂肪酸干預的WT肥胖小鼠導致體內顯著的抗炎作用和胰島素敏感效應，但在GPR120敲除的動物中沒有觀察到這種效應，因此，很顯然ω3脂肪酸在巨噬細胞中發揮抗炎作用的關鍵機制是GPR120信號通路。

這種效應的機制是，TAK1作為這些炎癥通路的近端激酶可以感受炎性信號，并可被接頭蛋白TAB1結合并激活，形成TAK1·TAB1復合體，刺激IKKβ/NF-κB和JNK/AP1通路，導致炎性反應。ω3脂肪酸刺激導致GPR120與β抑制蛋白-2結合形成復合體隨后內化，β抑制蛋白是不同GRPs的接頭蛋白或支架蛋白的分子家族，內化的β抑制蛋白-2優先結合TAK1·TAB1復合體中TAB1，導致TAK1失活從而抑制后續的炎性信號傳導［17］。此外，ω3脂肪酸能夠代謝成為脂質中間產物，稱為保護素或消退素，作為強效炎性自限因子，具有加速中性粒細胞凋亡及清除促炎因子、減輕炎性疼痛等效應［18］。ω3脂肪酸通過一系列脂質合成途徑進行代謝，抑制花生四烯酸和其他促炎類花生酸的產生，發揮抗炎作用。

3 炎癥對脂代謝的影響

目前已經在多種組織和細胞類型中研究了炎癥對基因表達的影響，但關于炎癥對作為細胞膜骨架分子、能源和信號通路脂質的影響卻知曉甚少。特別注意的是，類花生酸和磷脂酸肌醇是作為發育、內環境穩態和免疫的必要信號分子研究的比較透徹。如花生四烯酸相繼受到細胞膜上磷脂酶A和環加氧酶的作用磷酸化而產生前列腺素，這兩種酶受炎性因子的影響，由炎性信號通路直接控制，確保前列腺素能夠迅速而穩定的增加。前列腺素代謝可產生炎性放大反應，導致紅腫熱痛的基本特征。關于磷脂酸肌醇(PI3K)，特別是 PI3Kγ和 PI3Kδ，受到炎性信號的影響，協調特定方面的先天性和獲得性免疫反應［19-20］。關于炎癥對其他類型的脂質代謝影響的認識處于一個相對貧乏的水平。這個部分我們從炎癥和代謝疾病關系的角度討論炎癥對脂代謝的影響。

3.1 全身水平炎癥對脂代謝的影響 在全身水平，由細菌和病毒感染引起的炎性反應可導致脂質和脂蛋白代謝改變。早在20世紀70年代人們已經了解到，革蘭陰性菌感染可導致高甘油三酯(TG)血癥，FFA升高［21］，有證據表明高密度脂蛋白(HDL-C)和富含TG的脂蛋白本身能夠結合并中和細菌內毒素［22］，增強機體對感染的抵抗作用。應用LPS模擬感染的實驗表明，TG升高的主要原因是極低密度脂蛋白(VLDL-C)合成增加并且分解減少［23］。有研究者認為，敗血癥引起的高脂血癥是兒茶酚胺釋放的結果，刺激脂肪組織釋放FFA，被肝臟攝取并代謝成為VLDL-C顆粒并釋放。另外，TNF-α抑制脂蛋白脂酶的合成，通過減少外周TG清除率而導致高TG血癥。

Tlr在參與先天免疫應答的細胞如巨噬細胞中高表達，成為感染和組織損傷時細胞因子和炎性趨化因子的主要來源。Tlr同樣也在包括脂肪細胞、肝細胞和骨骼肌細胞的其他許多細胞中表達，在這類細胞中Tlr通過產生炎性趨化因子和細胞因子來補充特異性免疫細胞的功能。另外，由于Tlr4信號刺激IR相關的細胞因子的表達，骨髓重建實驗中，用Tlr4缺乏的骨髓代替野生型骨髓，可免受飲食或肥胖誘導的IR，與巨噬細胞和其他骨髓衍生細胞相一致［24］。除了導致IR，Tlr4還能促進動脈粥樣硬化的發展［17，25-26］。在這種環境中，Tlr誘導炎癥是通過放大巨噬細胞和其他免疫細胞向動脈粥樣硬化損傷區域的募集作用，影響促進LDL修飾的進程，增加巨噬細胞和平滑肌細胞對其攝取而實現的。

眾所周知，LPS和 TNF-α、IL-1β等細胞因子對胰島素信號通路有抑制作用［17］。雖然抑制胰島素信號本身就能影響脂質代謝，但有證據指出，炎性信號通路對脂代謝的影響獨立于胰島素的作用。Plomgaard等［27］向正常人體內連續4 h注射相對低劑量的重組人TNF-α，脂解作用增加了40%，并伴隨FFA清除率增加，但沒有觀察到胰島素水平的變化。

3.2 肝臟中炎癥對脂代謝的影響 在肝臟中炎性反應可改變脂質代謝通路，進而改變細胞膜性能、信號傳導、能量代謝的進程。早期研究表明，低劑量的LPS增強肝臟脂肪酸重新合成和脂解作用，這兩個過程都能為肝臟TG合成提供脂肪酸來源［23］，這一效應在LPS干預后數小時后出現，但其分子基礎還未明確建立。輸注LPS能夠引起許多細胞因子的作用，包括TNF-α和IL-1β，這可能是肝臟對LPS的直接效應，或是繼發于細胞因子的間接效應，或二者都有。脂肪酸重新合成主要受到固醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)的調控。肝臟 X受體誘導SREBP-1c的表達，并且直接調節涉及脂肪酸合成和代謝的許多基因。

Fon Tacer等［28］向空腹小鼠靜脈注射 TNF-α，其誘導的空腹適應性與胰島素誘導因子-SREBP信號通路激活相關;注射TNF-α小鼠體內的脂代謝變化顯著，包括HDL-C減少，低密度脂蛋白(LDL-C)和膽固醇基因表達增加，膽固醇清除減少。在轉錄水平觀察到促進脂肪酸氧化的基因表達轉變成為促進其合成的基因表達。研究表明，肝細胞過表達IKKβ，一種激活NF-κB的下游信號所需的主要激酶，能夠增加VLDL-C合成，說明在肝細胞中特異性激活IKKβ足以誘導高TG血癥的發生。

Ma等［29］應用酪蛋白注射誘導 C57BL/6J小鼠炎性應激，肝臟膽固醇發生積聚，SREBP2、LDL受體和羥甲基戊二酰輔酶A-還原酶(HMG CoA)mRNA、蛋白表達增強。Zhao等［30］應用白介素6(IL-6)或IL-1β干預HepG2細胞，其細胞核SREBP2和HMG CoA還原酶蛋白水平增加，由于膽固醇過載使正常的膽固醇生物合成負反饋部分受抑制。LPS誘導的肝臟竇狀上皮的變化表明，LPS可能通過減少肝細胞循環脂蛋白導致高TG血癥。這些研究都表明炎癥可調節肝臟脂質代謝的不同環節，最終導致膽固醇在體內堆積，引起高脂血癥。

3.3 骨骼肌組織中炎癥對脂代謝的影響 骨骼肌組織中炎性反應可以誘導脂肪酸代謝改變。Frisard等［31］和 Pang 等［32］使用敲除或過表達功能的方法證實，饑餓狀態下Tlr4缺失的動物骨骼肌氧化能力增強，TG和未酯化的FFA水平降低，表明激活Tlr4信號通路能夠減少脂肪酸氧化，導致骨骼肌組織中TG增加。LPS低濃度狀態下底物代謝的變化獨立于骨骼肌誘導的促炎因子的產生［31］。

骨骼肌中產生炎性信號的一個重要結果是神經酰胺的增加，正如上文提及，其可能是連接炎癥和IR的關鍵中間產物，抑制 Akt的活化。經過對c2c12肌細胞的研究表明，LPS或SFA誘導的神經酰胺產生與IKKβ依賴的神經酰胺合成基因上調有關，增加的神經酰胺不被Tlr4依賴的炎性因子誘導所需，但卻是Tlr4依賴的IR的必要條件［15］。

IL-6是一種在T2DM和運動時緩慢增加的炎性因子，可以加強骨骼肌組織中脂肪酸氧化。向正常人體內急性注射生理濃度的IL-6會在60 min內使機體脂肪酸氧化增加2倍，并且不會引起葡萄糖水平的變化［33］。氧化增加往往伴隨全身脂解作用增強。脂肪組織脂解作用和脂肪酸動力學并未改變，但是骨骼肌組織單向釋放脂肪酸和甘油增加。這與激活了信號轉導與轉錄活化因子-3(STAT3)有關，是IL-6的下游靶目標，然而磷酸化的AMP-激活蛋白激酶或乙酰輔酶A羧化酶水平無變化。IL-6作為免疫細胞釋放的自分泌或旁分泌因子，能夠在Tlr4激活狀態下導致骨骼肌脂質代謝的改變。IL-6控制STAT3磷酸化的基因表達水平。STAT3能直接調節肝臟和心臟中線粒體電子轉移鏈，這在骨骼肌中能夠為IL-6信號和脂肪酸氧化之間提供聯系［34］。

炎癥誘導骨骼肌中脂肪酸代謝改變，但其機制仍不清楚，炎癥對除了脂肪酸和神經酰胺之外其他脂質類型的損傷尚未進行廣泛的評估。

3.4 脂肪組織中炎癥對脂代謝的影響 LPS、TNF-α和IL-1β干預原代脂肪細胞和脂肪細胞株可誘導脂解作用，是一種細胞自發效應［35］。抑制性實驗表明，TNF-α在脂肪中增加脂解作用是通過活化分裂原激活的蛋白激酶(MEK)、細胞外信號調節激酶(ERK)、Jun氨基末端激酶(JNK)和升高細胞內cAMP導致PKA活化實現的。PKA通過磷酸化脂滴相關蛋白－圍脂滴蛋白而直接影響脂解作用，這一結果導致脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)激活，ATGL是TNF-α誘導3T3L1脂肪細胞中脂解作用的主要脂酶［36］。TNF-α 很大程度上抑制 G0S2的表達，G0S2是最近確定的ATGL內源性抑制劑。因此，TNF-α在脂肪組織中能夠同時激活ATGL的激動劑，并抑制其拮抗劑，導致脂解作用增強。另外，水楊酸類能夠抑制TNF-α的脂解作用，增強胰島素敏感性。

LPS對脂肪組織的脂解作用可能受到TNF-α和IL-1β的影響，但是在內毒素血癥的大鼠中，使用腎上腺素能受體或IL-1受體拮抗劑和TNF-α中和抗體并未使血清FFA和TG水平降低。值得注意的是，脂肪細胞因子和NF-κB都與內毒素誘導的脂解作用無關［37］。不同于兒茶酚胺和TNF-α，內毒素引起脂解作用不會增加cAMP或激活PKA和PKC，而是誘導Raf-1，MEK1/2和ERK1/2磷酸化。內毒素可能通過CGI-58導致ATGL的激活，引起的圍脂滴蛋白表達下調以及磷酸化，促進脂肪分解。

Spite等［38］敲除小鼠白三烯 B4(LTB4)受體(BLT1)基因，小鼠即可免受高脂飲食誘導的IR。BLT1缺乏小鼠表現出脂肪組織中經典激活的巨噬細胞和促炎細胞因子減少。該實驗表明，脂肪組織對高脂飲食的促炎反應導致花生四烯酸產生LTB4，招募LTB4陽性的單核細胞進入脂肪組織。因此肥胖時藥理性阻斷BLT1可能起到胰島素增敏效果。

干擾素調節受體4(IRF4)在調解免疫細胞功能中發揮關鍵作用，能夠調節脂肪細胞轉錄水平的營養供給。禁食時會以胰島素和FoxO1依賴的形式誘導IRF4。脂解時需要IRF4，至少部分是由于對ATGL和激素敏感性脂酶表達的影響。相反，減少IRF4 增強脂質合成［39］。

脂肪組織中炎性誘導脂解作用導致IR仍需要明確建立。上文描述的FFA對炎癥的影響以及脂肪組織巨噬細胞脂解作用產生FFA，表明可能存在局部負反饋放大IR的效應。因此需要在體內實驗中評估抑制脂解對炎癥和IR的結果。

3.5 巨噬細胞中炎癥對脂代謝的影響 基于巨噬細胞和Tlrs在動脈粥樣硬化和糖尿病發展中的關鍵性致病作用［40］，有研究報道了 Tlr4信號對RAW264．7巨噬細胞脂質組學和轉錄組學的作用［41］。這些研究表明類花生酸合成增加能夠代表脂肪酸代謝的即刻反應，鞘脂和固醇合成代表延遲反應。Tlr4的活化幾乎使所有鞘脂增加，包括游離的鞘氨醇和其磷酸鹽(如鞘氨醇-1-磷酸)、神經酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂。炎性信號在脂質體中與在代謝重要細胞(如脂肪細胞、肝細胞、骨骼肌細胞)有相似的效應并不足為奇。與此相一致的是，Tlr4信號對RAW264．7巨噬細胞和C2C12骨骼肌細胞中神經酰胺產生的影響也相似［15］，并且在活化的RAW264．7細胞中同樣觀察到甘油酯、甘油磷酸酯的脂質重塑，表明Tlr4信號能造成哺乳動物大多數脂質類型的改變［41］。因此，在原代細胞和組織中擴大研究將是很有意義的科研方向。按著這個線索，對ob/ob小鼠脂肪組織巨噬細胞脂質分析表明，在胰島素敏感向肥胖或IR轉變時巨噬細胞中出現TG累積，并且用PPARγ激動劑干預能夠阻止這種累積效應。

近年來，有學者對炎癥和脂代謝引起代謝性疾病的關系進行了深入的研究。本文對IR狀態下二者相互作用進行了探討，但涉及炎性信號對SREB-Ps、LXRs和PPARs調節的分子機制仍然知之甚少，這些蛋白可能是治療代謝性疾病的潛在靶點。未來的研究應當結合脂類組學和轉錄組學致力于分析飲食干預對代謝關鍵組織中炎癥和脂代謝的影響，為農業、食品工業和醫藥行業提供重要的理論基礎。

［1］ Lumeng C N，Saltiel A R．Inflammatory links between obesity and metabolic disease［J］．J Clin Invest，2011，121(6):2111-2117．

［2］ 孫波，李輝，王寧．肥胖與慢性炎癥［J］．生物學雜志，2012，29(2):88-90．

［3］ Lumeng C N，Bodzin J L，Saltiel A R．Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization［J］．J Clin Invest，2007，117(1):175-184．

［4］ Schenk S，Saberi M，Olefsky J M．Insulin sensitivity:modulation by nutrients and inflammation［J］．J Clin Invest，2008，118(9):2992-3002．

［5］ Weisberg S P，McCann D，Desai M，et al．Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue［J］．J Clin Invest，2003，112(12):1796-1808．

［6］ Xu H，Barnes G T，Yang Q，et al．Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesityrelated insulin resistance［J］．J Clin Invest，2003，112(12):1821-1830．

［7］ Schaeffler A，Gross P，Buettner R，et al．Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factorkappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity［J］．Immunology，2009，126(2):233-245．

［8］ Wong S W，Kwon M J，Choi A M，et al．Fatty acids modulate Toll-like receptor 4 activation through regulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a reactive oxygen species-dependent manner［J］．J Biol Chem，2009，284(40):27384-27392．

［9］ Holzer R G，Park E J，Li N，et al．Saturated fatty acids induce c-Src clustering within membrane subdomains，leading to JNK activation［J］．Cell，2011，147(1):173-184．

［10］ Samuel V T，Petersen K F，Shulman G I．Lipid-induced insulin resistance:unravelling the mechanism［J］．Lancet，2010，375(9733):2267-2277．

［11］ Ting J P，Willingham S B，Bergstralh D T．NLRs at the intersection of cell death and immunity［J］．Nat Rev Immunol，2008，8(5):372-379．

［12］ Brun P，Castagliuolo I，Di Leo V，et al．Increased intestinal permeability in obese mice:new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292(2):G518-G525．

［13］ Dasgupta S，Bhattacharya S，Biswas A，et al．NF-kappaB mediates lipid-induced fetuin-A expression in hepatocytes that impairs adipocyte function effecting insulin resistance［J］．Biochem J，2010，429(3):451-462．

［14］ Wu X，Chen K，Williams K J．The role of pathway-selective insulin resistance and responsiveness in diabetic dyslipoproteinemia［J］．Curr Opin Lipidol，2012，23(4):334-344．

［15］ Holland W L，Bikman B T，Wang L P，et al．Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice［J］．J Clin Invest，2011，121(5):1858-1870．

［16］ 蔡昭林，肖鵬，龍程．鞘脂類對胰島素信號的調控［J］．生物化學與生物物理進展，2013，40(6):495-500．

［17］ Oh D Y，Talukdar S，Bae E J，et al．GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects［J］．Cell，2010，142(5):687-698．

［18］ 袁紅梅，萬敬員，張力．促炎癥消退新介質:消退素與保護素［J］．生命科學，2012，24(1):54-57．

［19］ Dennis E A，Cao J，Hsu Y H，et al．Phospholipase A2 enzymes:physical structure，biological function，disease implication，chemical inhibition，and therapeutic intervention［J］．Chem Rev，2011，111(10):6130-6185．

［20］ Fung-Leung W P．Phosphoinositide 3-kinase delta(PI3-K delta)in leukocyte signaling and function［J］．Cell Signal，2011，23(4):603-608．

［21］ Gallin J I，Kaye D，O＇Leary W M．Serumlipids in infection［J］．N Engl J Med，1969，281(20):1081-1086．

［22］ Harris H W，Gosnell J E，Kumwenda Z L．The lipemia of sepsis:triglyceride-rich lipoproteins as agents of innate immunity［J］．J Endotoxin Res，2000，6(6):421-430．

［23］ Feingold K R，Staprans I，Memon R A，et al．Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia:low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance［J］．J Lipid Res，1992，33(12):1765-1776．

［24］ Saberi M，Woods N B，de Luca C，et al．Hematopoietic cell-specific deletion of toll-like receptor 4 ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice［J］．Cell Metab，2009，10(5):419-429．

［25］ Coban C，Ishii K J，Akira S．Immune interventions of human diseases through toll-like receptors［J］．Adv Exp Med Biol，2009，655:63-80．

［26］ Curtiss L K，Tobias P S．Emerging role of Toll-like receptors in atherosclerosis［J］．J Lipid Res，2009，50(Suppl):S340-S345．

［27］ Plomgaard P，Fischer C P，Ibfelt T，et al．Tumor necrosis factor-alpha modulates human in vivo lipolysis［J］．J Clin Endocrinol Metab，2008，93(2):543-549．

［28］ Fon Tacer K，Kuzman D，Seliskar M，et al．TNF-alpha interferes with lipid homeostasis and activates acute and proatherogenic processes［J］．Physiol Genomics，2007，31(2):216-227．

［29］ Ma K L，Ruan X Z，Powis S H，et al．Inflammatory stress exacerbates lipid accumulation in hepatic cells and fatty livers of apolipoprotein E knockout mice［J］．Hepatology，2008，48(3):770-781．

［30］ Zhao L，Chen Y，Tang R，et al．Inflammatory stress exacerbates hepatic cholesterol accumulation via increasing cholesterol uptake and de novo synthesis［J］．J Gastroenterol Hepatol，2011，26(5):875-883．

［31］ Frisard M I，McMillan R P，Marchand J，et al．Toll-like receptor 4 modulates skeletal muscle substrate metabolism［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，298(5):E988-E998．

［32］ Pang S，Tang H，Zhuo S，et al．Regulation of fasting fuel metabolism by toll-like receptor 4［J］．Diabetes，2010，59(12):3041-3048．

［33］ Wolsk E，Mygind H，Grondahl T S，et al．IL-6 selectively stimulates fat metabolism in human skeletal muscle［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299(5):E832-E840．

［34］ Wegrzyn J，Potla R，Chwae Y J，et al．Function of mitochondrial Stat3 in cellular respiration［J］．Science，2009，323(5915):793-797．

［35］ Franchini M，Monnais E，Seboek D，et al．Insulin resistance and increased lipolysis in bone marrow derived adipocytes stimulated with agonists of Toll-like receptors［J］．Horm Metab Res，2010，42(10):703-709．

［36］ Yang X，Zhang X，Heckmann B L，et al．Relative contribution of adipose triglyceride lipase and hormone-sensitive lipase to tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha)-induced lipolysis in adipocytes［J］．J Biol Chem，2011，286(47):40477-40485．

［37］ Zu L，He J，Jiang H，et al．Bacterial endotoxin stimulates adipose lipolysis via toll-like receptor 4 and extracellular signal-regulated kinase pathway［J］．J Biol Chem，2009，284(9):5915-5926．

［38］ Spite M，Hellmann J，Tang Y，et al．Deficiency of the leukotriene B4 receptor，BLT-1，protects against systemic insulin resistance in diet-induced obesity［J］．J Immunol，2011，187(4):1942-1949．

［39］ Eguchi J，Wang X，Yu S，et al．Transcriptional control of adipose lipid handling by IRF4［J］．Cell Metab，2011，13(3):249-259．

［40］ Moore K J，Tabas I．Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis［J］．Cell，2011，145(3):341-355．

［41］ Dennis E A，Deems R A，Harkewicz R，et al．A mouse macrophage lipidome［J］．J Biol Chem，2010，285(51):39976-39985．