普瑞巴林治療神經病理性疼痛的Meta分析

鄭靜怡，童本定，丁選勝*，吳 楠(.中國藥科大學，南京 0009；.江蘇省腫瘤醫院，南京 0009)

神經病理性疼痛是一種由神經系統的損傷或功能紊亂引起的疼痛[1]。它常表現為自發性疼痛、痛覺超敏、異常性疼痛和感覺異常等[2]。按照病因可將其分為三叉神經痛、中樞神經痛、帶狀皰疹后遺神經痛、糖尿病性神經痛、癌性神經痛和坐骨神經痛等。神經病理性疼痛發病機制較為復雜，目前臨床上治療效果仍不理想，部分患者疼痛難以緩解[3]。三環類抗抑郁藥、抗驚厥藥、阿片類藥物等是治療神經病理性疼痛的主要藥物。但這些藥物只能使50%左右的患者疼痛緩解30%～50%[4]。因此，繼續研究治療神經病理性疼痛的藥物依然十分重要。普瑞巴林是繼加巴噴丁之后新一代的抗驚厥藥物，近年來研究發現其可用于治療神經病理性疼痛。但由于普瑞巴林進入臨床使用時間較短，仍未被廣泛使用。因此，本文采用Meta分析方法評價普瑞巴林治療神經病理性疼痛的有效性和安全性，為臨床使用提供參考依據。

1 資料

1.1文獻納入標準 ①研究對象：神經病理性疼痛患者；②研究類型：隨機對照研究(randomized controlled trials，RCTs)；③干預措施：試驗組使用普瑞巴林，對照組使用安慰劑

1.2文獻排除標準 ①動物試驗或體外試驗；②非隨機對照試驗；③對照組使用臨床常用鎮痛藥物。

1.3結局指標 ①有效性指標：主要是疼痛強度(使用數字分級法NRS或視覺模擬評分法VAS評估)，次要是疼痛對睡眠的影響程度評分(使用數字分級法NRS評估)；②安全性指標：發生藥品不良事件的例數。

2 方法

2.1檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Clinical Trials Register、Elsevier、Springer Link、OVID、John Wiley、Google Scholar、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識平臺。檢索起始時間為從建庫開始至2013年8月。以“pregabalin”、“neuropathic pain”、“neuralgia”、“randomized”、“controlled”、“普瑞巴林”、“神經病理性疼痛”、“隨機”、“對照”為詞名進行檢索。同時從相關研究的參考文獻中檢索符合納入標準的文獻。

2.2納入文獻的篩選及資料提取 由兩位研究者獨立閱讀所獲取文獻的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。兩位研究者交叉核對納入試驗的結果，若有分歧則通過討論決定。

由兩位研究者按照研究的特點設計數據提取表。兩位研究者獨立提取和錄入數據，并進行交叉核對，不同意見則通過討論處理。

2.3質量評價 由2位研究者獨立進行質量評價并交叉核對，如遇分歧通過討論解決。

納入研究的質量按照Cochrane系統評價員手冊4.2.2版所推薦的質量評價標準來評價[5]：(1)采用何種隨機分配方法，方法是否正確；(2)是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；(3)有無失訪和退出，是否采用意向性分析；(4)是否隱藏分配表，分配的隱藏是否充分。文獻質量評價共分為A、B和C 3個級別，其評級方法見表1。

表1 Cochrane系統評價員手冊文獻質量評價方法

2.4統計分析 采用Cochrane協作網提供的Rev Man5.1統計軟件進行Meta分析。計量資料采用標準化均數差(SMD)，計數資料采用比值比(OR)，所有效應量均以95%可信區間(CI)表示。對納入研究采用χ2值檢驗各研究間的異質性。若P>0.05或I2<50%，則多個研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.05或I2>50%，則研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。

3 結果

3.1研究描述 輸入檢索詞后，共檢索到中英文獻495篇，排除重復后剩余351篇。通過閱讀文獻題目和摘要，初篩后剩余44篇。再根據文獻納入和排除標準最終篩選出12篇隨機對照試驗。12項研究共納入2 408人。各研究的信息及質量評價見表2。

表2 納入研究的文獻及質量評價

表2(續) 納入研究的文獻及質量評價

注：若將普瑞巴林分成多個不同劑量的試驗組，則依據Cochrane的推薦方案，將多個不同劑量的試驗組合并成1個。

3.2Meta分析結果

3.2.1患者疼痛強度的Meta分析 異質性檢驗顯示P<0.000 01,I2=99%，故12項RCT之間存在異質性，采用隨機效應模型。森林圖(圖1)顯示，試驗組疼痛強度顯著小于對照組。

圖1 患者疼痛強度的隨機效應模型分析

發表偏倚分析：對12項RCT做漏斗圖，顯示圖形較對稱，且集中在中部，表明12項RCT之間不存在發表偏倚。

敏感性分析：在排除質量較低(質量評價為B)的文獻后，重新進行Meta分析，森林圖顯示，試驗組疼痛強度顯著小于對照組。表明Meta分析結果較穩定。

3.2.2疼痛對睡眠影響程度的Meta分析 12項RCT中有4項描述了疼痛對睡眠影響程度，異質性檢驗顯示P=0.003，I2=79%，故4項RCT之間存在異質性，采用隨機效應模型。森林圖(圖2)顯示，試驗組睡眠受影響強度顯著小于對照組。

圖2 患者疼痛對睡眠影響程度的隨機效應模型分析

發表偏倚分析：對4項RCT做漏斗圖，顯示圖形較對稱，且集中在中部，表明4項RCT之間不存在發表偏倚。

敏感性分析：在排除質量較低(質量評價為B)的文獻后，重新進行Meta分析，森林圖顯示，試驗組睡眠受影響強度顯著小于對照組。表明Meta分析結果穩定。

3.2.3不良事件的Meta分析 12項RCT中有11項描述了患者發生不良事件的例數，異質性檢驗顯示P<0.000 01，I2=85%，故11項RCT之間存在異質性，采用隨機效應模型。森林圖(圖3)顯示，試驗組不良事件發生例數顯著大于對照組。

圖3 患者不良事件發生例數的隨機效應模型分析

發表偏倚分析：對11項RCT做漏斗圖，顯示圖形偏右。表明11項RCT之間存在一定的發表偏倚。

敏感性分析：在排除質量較低(質量評價為B)的文獻后，重新進行Meta分析，森林圖顯示，試驗組不良事件發生例數顯著大于對照組。表明Meta分析結果較穩定。

由于每篇文獻報道的不良事件不盡相同，故采用描述性分析。從所納入的研究中可以看出，普瑞巴林常見的不良反應有嗜睡、眩暈、口干、水腫等，其中意識障礙等精神系統不良反應罕見。不良反應一般為輕到中度，極少數患者因為不良反應而退出試驗。

4 結論與討論

疼痛是一種由有害性刺激引起的生理性反應，其可導致多個系統的功能發生明顯改變，例如代謝亢進、血壓增高、心率加快、肺活量減少等[17]。神經病理性疼痛是疼痛類型中較為特殊的一種，常用的非甾體抗炎藥及阿片類藥物對其鎮痛效果欠佳。本項研究結果顯示，普瑞巴林可顯著提高神經病理性疼痛的治療效果，不良反應發生例數雖增加，但耐受性較高。Zaccara G等[18]的Meta分析結果指出，普瑞巴林的不良反應與劑量呈正相關，提示在臨床治療時，需逐漸增加普瑞巴林的劑量，以確保治療的安全性。綜上所述，普瑞巴林治療神經病理性疼痛有較高的有效性和安全性。

目前，國內外關于普瑞巴林治療疼痛的Meta分析文獻很少。本研究共納入了12項臨床研究，研究對象包括了糖尿病性神經痛、帶狀皰疹后神經痛、癌性神經痛等多種常見的神經病理性疼痛患者，而且納入的每篇文獻質量評價較高，均為A或B級。

本文未對納入研究的藥物劑量做出嚴格標準，部分研究劑量可變，部分研究劑量未變，需要對此做出進一步分析。同時，本研究只將普瑞巴林與安慰劑進行對比分析，而未涉及其他常用的神經病理性疼痛治療藥物，仍需要進行普瑞巴林與其他抗神經痛藥的頭對頭臨床研究。

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