結締組織生長因子對椎間盤退變的影響及機制研究進展

楊凡喜

結締組織生長因子對椎間盤退變的影響及機制研究進展

楊凡喜

結締組織生長因子(CTGF)是早期基因產物 CCN 多肽家族的成員之一, 研究發現 CTGF 在退變的椎間盤中高表達, 但其對細胞外基質調節卻表現出雙向生物學效應：一方面誘導細胞外基質的分泌并促進其沉淀, 另一方面過量的CTGF 上調基質金屬蛋白酶, 降解細胞外基質。本文綜述 CTGF 對椎間盤退變的影響及機制研究進展。

結締組織生長因子；椎間盤；蛋白酶

1 椎間盤的結構特點與退變

腰背部疼痛是一個主要的公共衛生難題, 可導致患者強烈的不適感和部分運動功能的喪失。導致相當沉重的經濟負擔和醫療費用開支［1-3］。據報道腰痛的終身患病率范圍為35%～85%左右, 西方發達國家目前患病率為20%～40%［4］。腰痛病的病因學至今尚未搞清楚, 但是椎間盤的退化可能作為其中的主要原因之一, 椎間盤具有特殊的復雜性［1］。當前對于癥狀明顯的椎間盤退化的治療模式, 主要是對癥治療,治療疼痛和神經功能缺陷, 沒有針對退化性問題治療或對退化性椎間盤進行生物力學上的功能性修補［2］。因此, 對于髓核細胞的表型、生存、代謝、基質構成和營養不良性鈣化的調控機制做到更好的理解, 可以幫助改善椎間盤退化性疾病的預防和治療。

2 CTGF 在椎間盤的表達與生物學效應

結締組織生長因子(CTGF或CCN2)的相對分子量為(3.6～3.8)×104范圍之內, 是一個半胱氨酸富含性母細胞蛋白質, CTGF的氨基酸殘基組成數量大約在343～379個之間。CCN家族由六名成員組成, 每個家族成員都包含4個保守的功能域。每個功能域能夠獨立性和合作性得發揮CCN家族成員的整體功能。胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP-1)功能域和von Willebrand因子C(von Wille-brand factor C, VWC)同時被綁定到聚集蛋白聚糖［3］。CTGF主要由成纖維細胞, 內皮細胞, 平滑肌細胞和腎小球系膜細胞表達, 產生多種生物學效應。在正常健康機體的生理條件狀態下, 結締組織生長因子在機體的許多種組織中其表達水平極弱或非常弱, 但在病理狀態下,尤其是當組織在承受高度的機械性應激時, 結締組織生長因子在軟骨組織中的表達水平將會發生比較顯著的上調［4］。結締組織生長因子的VWC域還結合骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs)和轉化生長因子β(transforming growth factor β, TGFβ), 整合素(integrins)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs), 但是TGF-β沒有促進結締組織生長因子的促增殖作用。結締組織生長因子能誘導和促進軟骨細胞增殖、分化, 參與軟骨損傷修復。CTGF在調節細胞外基質的影響。CTGF能增加和II型膠原、蛋白聚糖和纖連蛋白基因轉錄以及在細胞中的蛋白多糖的表達, 其效果和TGF-β相似。CTGF的第三個主要的功能域是凝血酶敏感蛋白(thrombospondin, TSP)功能域, 其與生長因子、整合素、血管內皮生長因子(VEGF)、低密度脂蛋白受體相關蛋白(low-density lipoprotein receptor-related proteins, LRPs)相互作用［5］。最后的結構組件為C-末端結構域, 其中包含半胱氨酸結構域(cysteine knot motif)。這一結構域與整合素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin-sulfate proteoglycans, HSPGs)、纖維連接蛋白(fibronectin)和低密度脂蛋白受體相關蛋白相結合。CCN5缺乏這種結構基序, 但仍可以具有其他CCN家族成員同樣的功能。下游信號通過整合素激活多種細胞信號轉導途徑介導細胞存活、遷移和細胞外基質的產生［6］。在相互促進結締組織生長因子和血管生成。在牛視網膜血管內皮細胞, 血管內皮生長因子可誘導CTGF的表達。VEGF結合KDR和flt1r, 然后再激活磷脂酰肌醇激酶Akt/PKB途徑, 促使κB因子發生降解, 促使κB因子進入核轉錄因子κB(nuclearfactor-kappa B, NF-κB), 上調結締組織生長因子基因轉錄, 促進其表達水平的上調。下游分子TGF-β調節內皮素-1(endothelin-1, ET-1)的濃度來誘導CTGF的生成,內皮素通過Ras/MEK/ERK通路, 激活的BCE-1和啟動結締組織生長因子基因的轉錄［7］。

3 CTGF 促進椎間盤退變的機制研究展望

CTGF 對椎間盤的影響及機制未明確闡明, 有學者認為CTGF 的表達在椎間盤退變時起到了一種自我修復的作用,但椎間盤退變的不可逆性改變事實證明, CTGF 即使能夠促進相關細胞分泌細胞外基質, 但仍不能有效修復椎間盤。退變椎間盤髓核的纖維化改變可能與 CTGF 的作用有關。血管新生是一個復雜的漸進過程, 包括溶解細胞外基質, 細胞增殖和血管內皮細胞遷移, 新的細胞外基質合成, 而 CTGF 促進血管內皮細胞的黏附、增殖和遷移并誘導毛細血管的形成。

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2014-04-03］

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