過敏性輸血反應發生機理的研究進展

張魯平，王同顯

(1.青島市海慈醫療集團，山東 青島266033；2.青島市中心血站)

過敏性輸血反應(allergic transfusion reaction，ATR)是輸血反應最常見類型，多發生在血小板和血漿輸注，發生率因其定義、診斷標準、血制品儲存時間及預防性用藥等不同而差別很大。ATR臨床表現一般較輕，以皮膚瘙癢、蕁麻疹等皮膚癥狀最為常見，嚴重表現為血管性水腫、支氣管痙攣或低血壓。雖然嚴重致命性ATR少見，但輕型ATR發生率相對較高，不僅增加患者痛苦、延誤正常治療，也可能因此造成血液浪費。近10余年來，過敏反應和ATR的發生機制、預防措施等方面有很多新發現，本文將在簡要復習經典理論基礎上重點對此做一綜述。

1 ATR的歷史

過敏反應或稱變態反應于1903年首次出現，指人和動物免疫接種后出現皮膚潮紅、水腫和蕁麻疹等，即后來所謂的超敏反應和血清病。1963年Coombs等在總結60年研究基礎上提出了具有劃時代意義的變態反應分類，一直沿用至今。ATR的研究報道始見于1920年代，1960年代Vyas和Schmidt對IgA缺乏患者ATR發生機制做了詳盡分析，開啟了血漿蛋白和特異性IgE相關ATR發生機理的研究。迄今為止，經典I型變態反應仍是解釋多數ATR的主要機制。

變態反應學和免疫學術語allergic reaction/allergy、anaphylactic reaction/anaphylaxis、anaphylactoid reaction (變態反應、過敏、過敏反應、過敏樣反應)都曾用于ATR的描述，容易造成混淆，2008年世界變態反應組織(WAO)建議使用免疫性和非免疫性超敏反應，前者指抗體或T細胞對特異性抗原的識別和反應，后者指肥大細胞釋放組織胺或其他介質的易感性持續增高。

2 ATR的過敏原

2.1血漿/血漿蛋白幾乎所有報道都認為，PLT制品和血漿輸注的ATR發生率明顯高于紅細胞制品，去除血漿能夠降低ATR發生率，血漿蛋白自然就成了最主要的懷疑對象，但哪些血漿蛋白作為過敏原導致ATR尚不完全清楚。目前可以確定的是IgA和Hp，IgA缺乏的ATR患者均能檢出IgA特異性抗體，因Hp缺乏和多態性引發的ATR也很早就已確定。除IgA和Hp外，補體C4、血管性血友病因子和FIX引致過敏性休克也有報道。

2.2白細胞和PLT血液制品中的白細胞可能不是ATR的過敏原，因為易發ATR的血液制品多是無(少)WBC的血漿和PLT，并且廣泛開展去WBC技術后發熱反應明顯減少，而ATR減少不明顯。雖然PLT制品與ATR的發生率關系密切，但現有證據表明是PLT制品保存期間釋放的某些生物活性因子而不是PLT本身作為過敏原參與ATR，有關這方面的問題后面詳細討論。

2.3化學物質近年有報道用于血漿病毒滅活的亞甲藍引起過敏性休克的報道[1]，因這種制品普及率較高，應引起重視。有人曾在受血者體內檢測到抗塑化劑的IgE抗體[2]，但其與ATR的關系尚不清楚。采血袋常用環氧乙烷消毒，有報道反復單采PLT獻血者對環氧乙烷發生過敏反應，但尚未見到受血者因環氧乙烷發生ATR的報道。

2.4食物蛋白Jacobs等[3]報道了1例對花生過敏的病例輸注混合PLT時發生ATR，經實驗室檢查排除了IgA和Hp缺乏、藥物和奶制品過敏。該患兒從1歲開始就有嚴重花生過敏史，血清中檢出針對花生過敏原Ara h2的特異性IgE抗體。據5名獻血者回憶，其中3名在獻血前晚上進食過花生，而Ara h2抗原不能被胃蛋白酶消化，攝入后直接吸收入血，24h仍可在血清中檢出[4]，雖然未對3名獻血者進行Ara h2抗原檢測，但間接證據似乎表明是花生蛋白Ara h2被獻血者吸收經PLT制品輸給已致敏的患兒引起了ATR。

3 ATR的發生機理

3.1過敏原依賴性途徑

3.1.1 經典Ⅰ型超敏反應 即IgE、FcεR、肥大細胞、組織胺途徑。由于ATR的臨床表現與過敏相似，所以一直用Ⅰ型超敏反應解釋ATR。Ⅰ型超敏反應的效應細胞為肥大細胞和嗜堿細胞，2種細胞表面攜有IgE高親和力受體FcεR，當特異性抗原與IgE結合后FcεR聚集引起細胞活化，在細胞內經過一系列級聯信號傳遞最終導致組織胺等介質釋放[5]。

3.1.2 在小鼠模型研究中發現了IgG介導的非IgE依賴性途徑，如果確定這一途徑存在于人類將有重要意義，因為許多ATR患者檢出過敏原特異性IgG。該途徑中，IgG與特異性抗原結合后與嗜堿細胞表面的IgG低親和力受體FcγR結合，激活細胞釋放血小板活化因子(PAF)誘導過敏反應[6]。該途徑與經典I型超敏反應不同的是：1)啟動過敏反應的抗體是IgG；2)效應細胞是嗜堿細胞，可能還有中性粒細胞和單核細胞[7]；3)誘導過敏反應的介質是PAF。有證據支持人類可能存在這種途徑：1)研究發現右旋糖酐、魚精蛋白等引起的過敏患者檢出的特異性抗體是IgG；2)對花生嚴重過敏的患者血清PAF乙酰水解酶活性明顯低于對照組，且PAF水平與過敏嚴重程度呈正相關，而PAF乙酰水解酶活性與過敏嚴重程度呈負相關。

3.2非過敏原依賴性途徑ATR的另一種機制是血液制品保生物反應調節因子(BRMs)聚集，隨血液制品輸入體內引起過敏反應，即血液制品因素。PLT制品保存期間可產生大量BRMs，包括血管內皮細胞生長因子(VEGF)、轉化生長因子(TGF)-β1、可溶性CD40配體(sCD40L)、CCL5(RANTES)等[8]，達到一定劑量時能有效激活效應細胞，自身輸血發生ATR也支持這種機制。過敏毒素如C3a、C4a、C5a可直接結合于肥大細胞和嗜堿細胞的相應受體引起細胞活化釋放組織胺。

3.3過敏體質Savage[9]對輸注單采PLT發生ATR的患者進行了研究，對照組為輸注單采PLT而未發生ATR的患者，結果實驗組總IgE水平為對照組的6.7倍(P=0.002)，空氣變應原特異性IgE較對照組高58%(P=0.046)，而兩組單采PLT制品IgE水平相似(P>0.1)，提示受血者過敏體質是ATR的危險因素。Morishita等[10]報道1例患者輸注含有抗-CD36的新鮮冰凍血漿(FFP)后發生ATR，這種同種抗體能夠通過FcγRIIa激活PLT，而PLT表面CD36和FcγRIIa表達水平及其與抗-CD36結合能力具有高度異質性。還有研究發現ATR患者在輸血前血清具有組織胺釋放活性和Ca2+通道誘導活性，患者血清能夠誘導Ca2+進入肥大細胞，肥大細胞脫顆粒釋放組織胺的易感性增高，推測患者肥大細胞被預激活到一定程度，一旦遇有相應刺激立即釋放組織胺[11]。

3.4被動致敏即獻血者因素。有人[12]檢測了1502名獻血者14種過敏原的IgE抗體，結果約1/4檢出至少1種，由此可見輸血被動致敏的風險不會太低。他們還進行了實驗性體內致敏研究，將含有貓尾草花粉特異性IgE的FFP輸給患者，3 h后患者血清中檢出這種IgE和致敏嗜堿細胞，并保持數周[13]，表明特定過敏原特異性IgE的確能夠致敏嗜堿細胞。Branch等報道1例患者輸注全血后服用先鋒霉素發生全身性蕁麻疹，經查4名獻血者中1名對先鋒霉素過敏并產生了相應抗體，而該例患者輸血前血清標本未檢出這種抗體。Arnold等[14]報道了1例輸注FFP后食用花生醬的患者很快發生過敏反應，1周后花生蛋白皮膚點刺試驗(+)，花生特異性IgE2.7 kU/L(正常<0.35 kU/L)，2w后皮膚點刺試驗轉陰，花生特異性IgE也測不出，3 m后口服花生激發試驗(-)。追溯FFP獻血者有花生過敏史，花生蛋白皮膚點刺試驗(+)，花生特異性IgE>100 kU/L。以上病例雖然是輸血致敏后暴露于相應過敏原發生ATR，可以推測如果患者體內本來存在某種過敏原，輸入的血液制品中恰含相應特異性IgE，被動致敏后可能很快發生ATR。

3.5雙因素模型綜上所述，ATR的發生與受血者易感性及供血者、血液制品的特質有關，或者說兩方面因素缺一不可，因此提出一個雙因素模型[15]，見圖1。

4 結語

雖然ATR是輸血相關不良反應的常見類型，但其發生機制尚未完全明了，除了IgE介導的I型超敏反應，在小鼠發現的IgG介導途徑是否存在于人類，以皮膚表現為主的“輕型”反應和以呼吸系統或低血壓為主要表現的“重型”反應只是反應程度的差異還是具有不同的發生機制，過敏原和過敏原特異性抗體被動轉移及受血者特異性體質的確切作用，PLT制品保存期間聚集的BRM是怎樣誘導ATR的等都有待于進一步研究，相信隨著研究的深入必將為ATR的預防策略提供新的思路。

圖1 ATR的雙因素模型

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