美沙拉嗪緩釋顆粒治療潰瘍性結腸炎的療效及對患者TNF-α、IL-8的影響

董 力, 王 建, 賈晨虹

(河北省廊坊市人民醫院 藥學部, 河北 廊坊, 065000)

潰瘍性結腸炎(UC)是發生于結腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎癥性腸病，疾病常會累及直腸并逐漸蔓延至全結腸，近年來已經成為消化病學領域的研究熱點。UC的發病機制目前尚不明確，但大多數學者認為，抗炎細胞因子與炎癥前細胞因子之間的平衡失調，尤其是促炎因子表達水平升高，是UC的重要發病機制之一[1-2]。美沙拉嗪和柳氮磺吡啶(SASP)等均是臨床治療UC的一線藥物，國內外多項研究[3]表明，兩者均對UC有確切療效，但美沙拉嗪的療效優于SASP。本研究對比了美沙拉嗪顆粒及SASP治療UC的療效差異及對患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)等細胞因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2013年6月在河北省廊坊市人民醫院住院或門診治療的UC活動期患者89例，所有患者均符合《2010年世界胃腸病學組織關于炎癥性腸病診斷和治療的實踐指南》[4]診斷標準，排除妊娠或哺乳期患者、有腸梗阻或局部狹窄等嚴重并發癥者及對本研究所用藥物過敏者。89例患者隨機分為美沙拉嗪組46例，SASP組43組。美沙拉嗪組男22例，女24例；年齡20～61歲，平均(36.25±3.17)歲；病程3個月～13年，平均(5.47±2.63)年; SASP組男20例，女23例；年齡21～60歲，平均(36.78±3.45)歲；病程2個月～11年，平均(5.16±2.38)年。2組性別、年齡等一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

美沙拉嗪組給予美沙拉嗪緩釋顆粒口服, 1.0 g/次，4次/d，餐中服用；SASP組給予SASP片口服, 1.0 g/次，4次/d，餐后服用；2組療程均為4周。2組受試者均于入組時清晨空腹抽外周靜脈血5 mL, 以雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定法檢測血清TNF-α、IL-8水平，4周后再次檢測上述指標，并均獲得至少6個月隨訪。

1.3 觀察指標

觀察美沙拉嗪組及SASP組臨床療效及治療前后疾病活動性指數評分(Sutherland 評分)變化、不良反應、治療前后血清TNF-α、IL-8水平變化，以及隨訪情況。

1.4 療效判定

完全緩解：腹痛腹瀉、膿血便、大便不成形等癥狀消失，大便常規無紅、白細胞，結腸鏡檢查黏膜基本正常。有效：臨床癥狀基本消失，大便次數3～4次/d，大便常規紅、白細胞均<10個/高倍鏡，結腸鏡檢查有黏膜輕度炎癥或假性息肉形成。無效：臨床癥狀、大便常規及內鏡檢查無改善甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

Sutherland評分根據《亞太地區炎癥性腸病處理共識意見》[5]進行評判。

2 結 果

2.1 2組臨床療效及治療前后Sutherland評分變化

美沙拉嗪組完全緩解21例，有效22例，無效3例，總有效率93.48%(43/46); SASP組完全緩解16例，有效18例，無效9例，總有效率79.07%(34/43)。美沙拉嗪組總有效率顯著高于SASP組(P<0.05)。

美沙拉嗪組治療前后Sutherland評分分別為(7.56±1.42)、(3.71±0.58)；SASP組治療前后分別為(7.48±1.36)、(5.42±0.63)。2組治療前評分無顯著差異(P>0.05)，治療后均較治療前顯著降低(P<0.01)，且美沙拉嗪組顯著低于SASP組(P<0.01)，見圖1、2。

圖1 美沙拉嗪組治療前后Sutherland評分情況

圖2 SASP組治療前后Sutherland評分情況

2.2 2組不良反應比較

美沙拉嗪組出現腹瀉2例，皮疹2例，白細胞減少1例，不良反應總發生率10.87%(5/46); SASP組出現白細胞減少3例，惡心2例，皮疹1例，不良反應總發生率13.95%(6/43)。2組比較無顯著差異(P>0.05)。

2.3 2組治療前后血清TNF-α、IL-8水平變化

2組治療前血清TNF-α、IL-8水平均無顯著差異(P>0.05), 治療后均較治療前降低(P<0.01), 且美沙拉嗪組顯著低于SASP組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-8水平變化

與治療前比較，**P<0.01; 與SASP組比較，##P<0.01。

2.4 隨訪結果

隨訪6個月后，美沙拉嗪組Sutherland 評分為(3.46±0.33), SASP組評分為(4.67±0.58), 2組比較差異顯著(P<0.01)。美沙拉嗪組完全緩解及有效患者43例中復發1例(2.33%), SASP組完全緩解34例中復發2例(5.88%), 2組復發率比較無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

UC發病機制尚未完全明確，目前認為與遺傳、環境、感染及免疫等多種因素相關。病毒、感染或藥物等刺激因素持續存在可促使遺傳易感宿主的腸道黏膜發生免疫反應，產生自身抗體，并釋放一系列炎癥介質和細胞因子，導致機體發生細胞及體液免疫反應且逐級放大，最終導致腸道組織損傷，出現UC的臨床表現及病理改變。越來越多的研究[6]表明，細胞因子失衡是UC發病過程中腸道非特異性炎癥反應的核心環節，促炎因子表達升高，抗炎因子表達下降，兩者平衡狀態的失調最終導致了結腸黏膜損傷。因此降低UC患者血清促炎因子的表達，上調抗炎因子的表達將有助于提高臨床療效[7]。

TNF-α主要由活化的巨噬細胞和單核細胞產生，可誘導凝血酶形成，導致黏膜微循環障礙，破壞腸道黏膜的屏障功能；同時，TNF-α還可通過持續分泌氧化亞氮、氧自由基、白三烯、前列腺素和蛋白酶等物質，誘導中性粒細胞、單核巨噬細胞、內皮細胞、血小板等進一步釋放炎性介質，引起或加重炎性反應。萬國仕等[8]研究表明，TNF-α在UC活動期患者血清中的表達水平顯著高于健康對照人群及緩解期患者，且在輕、中、重度患者血清中的表達逐漸升高。安麗婷[9]、陳愛民[10]、N?rgɑrd等[11]等研究均得出了相似結論。IL-8是一種白細胞趨化因子，可由TNF-α、白細胞介素-1等炎癥介質誘導巨噬細胞、單核細胞及血管內皮細胞分泌產生。IL-8對中性粒細胞有極強的趨化和激活作用，可使其釋放溶菌酶，增強溶菌酶活性和吞噬效應，造成局部組織病理損害。國內外[12-13]研究均表明，UC患者血清中IL-8表達水平顯著上升可能是UC的發病機制之一。

SASP用于治療UC已有約70年的歷史，臨床療效確切，但不良反應發生率可達13%～42%，其成分中的磺胺吡啶與副作用密切相關。美沙拉嗪屬于水楊酸制劑，以活性成分5-氨基水楊酸替代SASP中無活性的磺胺吡啶，通過抑制TNF-α的基因轉錄水平，減少其產生和釋放，既能夠減輕TNF-α引起的直接腸黏膜損傷，又可抑制TNF-α刺激產生的IL-1、IL-8等細胞因子的釋放與分泌[14]。大量研究[15-16]表明，美沙拉嗪治療UC的療效顯著優于SASP。馮百歲等[12]研究表明，美沙拉嗪腸溶片治療UC的療效優于SASP, 且能顯著降低患者血清TNF-α、IL-8水平。但張智峰等[17]等通過薈萃分析發現，美沙拉嗪與SASP比較，臨床療效相似，但不良反應發生率更低，副作用致停藥率相似。

本研究結果表明，美沙拉嗪與SASP治療UC均可獲得確切療效，但美沙拉嗪療效更優(P<0.05), 兩者不良反應發生率則無顯著差異，與上述大多數報道一致；同時，美沙拉嗪對患者血清TNF-α、IL-8水平的降低效果更加顯著，提示其可以更快糾正患者炎癥因子和抗炎因子的失衡狀態，促進病情恢復，減少疾病復發。

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