二甲雙胍致血清維生素B12及同型半胱氨酸水平改變與糖尿病周圍神經病變的關系

蔣 燕, 張 磊

(江蘇大學附屬武進人民醫院 內分泌科, 江蘇 常州, 213002)

糖尿病是多種因素引起的一組代謝異常綜合征，其發病率逐年攀升。糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病常見慢性并發癥之一，約 50%的糖尿病患者合并有 DPN，易導致下肢的損傷和截肢，是糖尿病患者致殘和生活質量下降的重要原因[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，長期使用會影響維生素B12(VitB12)的吸收，而VitB12會導致體內同型半胱氨酸(Hcy)水平的變化。本文通過觀察長期服用二甲雙胍(超過6個月)與近 6個月未服用二甲雙胍的2組糖尿病患者的血清VitB12、Hcy水平變化及DPN的發生率，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年10月—2013年4月在本院住院的 2 型糖尿病患者60例，性別不限，年齡18～78歲。糖尿病診斷均符合1999年WHO診斷標準[2]。選擇病例排除肝臟疾病、嚴重心肺疾患、惡性貧血、腸道手術、胃腸疾病、胰腺炎、癌癥、酸堿平衡紊亂、酗酒或其他藥物成癮史、精神性疾病、應用抗生素、秋水仙堿、對氨基水楊酸、抑酸劑及其他影響胃腸道動力藥物者，及目前正在應用VitB12或甲鈷胺治療和長期素食的患者。根據隨機數字表法分A組(近期持續服用二甲雙胍超過6個月，n=30)和B組(近6個月無二甲雙胍服用史，n=30)。DPN診斷標準(2010年中國2型糖尿病防治指南)[3]: 明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；臨床癥狀和體征與糖尿病周圍神經病變的表現相符；以下4項檢查中如果任1項異常則診斷為糖尿病周圍神經病變: ① 踝反射異常(或踝反射正常，膝反射異常); ② 針刺痛覺異常; ③ 振動覺異常; ④ 壓力感覺異常。需排除其他病因引起的神經病變，如頸腰椎病變(神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。如根據以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷的患者，可做神經肌電圖檢查。

1.2 觀察指標

記錄所有患者的年齡、病程等一般資料，測量身高、體質量并計算體質量指數(BMI)。抽取空腹靜脈血查糖化血紅蛋白(HBAlc)、VitB12、葉酸、Hcy。HBAlc檢測用美國伯樂VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白儀,以高效液相色譜法(HPLC)測定，VitB12、葉酸檢測用羅氏E601化學發光免疫分析儀，以電化學發光法(ECLIA)測定，Hcy檢測用奧林巴斯AU5400全自動生化分析儀，以酶循環法測定。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2組年齡、BMI、病程及HBAlc經比較，差異無統計學意義(P>0.05); A組維生素B12、葉酸明顯低于B組(P<0.05), Hcy水平明顯高于B組(P<0.05), 見表1。A組DPN發生率差明顯高于B組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表1 2組一般資料比較

與A組比較，*P<0.05。

表2 2組DNP發生率比較[n(%)]

與A組比較，*P<0.05。

3 討 論

研究[4]表明VitB12代謝相關的甲基丙二酸(MMA)、Hcy對檢測早期的VitB12缺乏是最常用的指標，但MMA檢測需要特殊的條件，臨床常規運用少。2型糖尿病患者長期(超過6 個月)服用二甲雙胍會影響VitB12的吸收，同時VitB12在細胞內轉化為其活性形式腺苷鈷胺和甲鈷胺，后兩者作為輔因子分別使甲基丙二酰輔酶 A(coA)轉化為琥珀酰CoA, 使Hcy轉化為蛋氨酸[5-6]。若體內 VitB12缺乏，則使以上反應受阻，從而導致甲基丙二酰輔酶A(CoA)及其水解產物MMA以及Hcy水平增加。本研究結果顯示，A組VitB12明顯低于B組，且Hcy水平高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。從而提示二甲雙胍在一定程度上抑制了VitB12的吸收，影響了Hcy轉化為蛋氨酸，導致體內Hcy升高。VitB12是一種維持神經系統正常的重要元素，它的缺乏可使神經系統功能受損[7]，主要是影響神經髓鞘，比如神經髓鞘形成障礙，退行性改變，最后引起周圍神經病變[8-10]。高 Hcy 也可直接損害或通過氧化應激、氧化亞氮途徑損害微血管內皮細胞，或減少微血管血流導致神經纖維缺血和損傷[11]。2型糖尿病患者長期(超過6個月)服用二甲雙胍導致食物中VitB12的吸收障礙是二甲雙胍相關性 VitB12缺乏的主要原因。在本研究顯示A組DPN發生率明顯高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)，這就與Wile等[12]研究結果相一致。表明2型糖尿病患者長期服用(超過6個月)二甲雙胍會導致VitB12降低、Hcy水平升高進而引起或加重DPN的發生。因此對于長期應用(超過6個月)二甲雙胍2型的糖尿病患者，應定期監測 VitB12、Hcy水平，預防醫源性原因引起DPN的發生。綜上所述，長期2型糖尿病患者長期(超過6個月)服用二甲雙胍有致VitB12缺乏的風險，進而有可能導致或加重 DPN。Hcy作為輔助診斷血清VitB12缺乏的指標有一定的診斷價值。

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