HO-1、CYFRA21-1對食管癌的診斷價值以及對放化療療效的評估

黃金娜 王獻偉 王愛玲

·論著·

HO-1、CYFRA21-1對食管癌的診斷價值以及對放化療療效的評估

黃金娜 王獻偉 王愛玲

目的通過聯檢血紅素加氧酶-1(HO-1)及細胞角蛋白19片段( CYFRA21-1) 的含量，觀察其對食管癌患者的臨床診斷價值以及對放化療療效預后價值。方法124 例食管癌患者、28 例正常人血清樣品用酶免疫分析系統測定HO-1及CYFRA21-1 的含量。結果與正常人血清相比，食管癌患者血清HO-1 及CYFRA21-1 含量明顯升高，兩項標志物陽性檢出率分別為29.0%和39.5%，兩者聯檢陽性率為51.6%。并且隨著食管癌疾病進程的增加，HO-1 以及CYFRA21-1 的陽性率隨之增高。食管癌患者血清HO-1、CYFRA21-1 含量在放化療后與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05) 。結論HO-1與CYFRA21-1測定對食管癌患者疾病進展診斷具有一定的臨床價值，兩者聯合檢測不僅可提高食管癌鱗癌的陽性診斷率，對食管癌患者的放化療療效、預后也具有重要價值。CYFRA21-1可能是一個明確的獨立預測因子針對食管癌放療敏感性。

食管癌；HO-1；CYFRA21-1；放化療

食管癌是常見的消化道腫瘤，全世界每年約有30萬人死于食管癌。其發病率和死亡率各國差異很大。我國是世界上食管癌高發地區之一，每年平均病死約15萬人。在過去的幾年間，食管癌這種疾病相關的治療模式已發生了重大變化，如外科手術聯合化療和/或放射治療。此外，據我們所知，盡管同一階段的疾病，大多數患者都有不同生存期。因此，未來的研究應該集中在利用分子生物標志物來預測患者的生存率并選擇那類病人將受益于具體的治療，包括化療。分子生物學的發展，腫瘤標志物是越來越廣泛的應用。不同的腫瘤標志物已經應用于臨床，它們對化療或放射敏感性及預后進行了評估[1，2]。在這項研究中，我們以28例正常人血清作對照分析了HO-1、CYFRA21-1在食管癌患者治療前后的意義，雖然CYFRA21-1常用的各種診斷腫瘤，但HO-1與CYFRA21-1相結合的預測食管鱗癌等惡性腫瘤的臨床療效至今鮮有報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 食管癌組:石家莊市第一醫院2010至2012年收治的患者，共124例，男81例，女43例；年齡37～79歲，平均62 歲。所有入選患者經病理確診，均為鱗狀細胞癌。Ⅰ期11例，Ⅱ期54 例，Ⅲ期46例，Ⅳ期13例。對照組:共28例，男16例，女12例，來自本院志愿者和健康體驗人員，且在年齡和性別比方面與食管癌組無可比性。

1.2 方法

1.2.1 所有患者均具有明確的放化療指證，用5-氟尿嘧啶和順鉑聯合放療治療。化療和放療開始在同一天。所有患者共接受2 Gy/次共60 Gy輻射劑量，使用適形放療或集中放射治療。順鉑25 mg·m-2·d-1連續靜脈滴注3 d，5-氟尿嘧啶750 mg·m-2·d-1連續靜脈滴注5 d。2個周期的化療間隔4周，放療在化療期間同步完成。

1.2.2 標本采集: 患者在放化療前后采集抗凝全血4 ml。

1.2.3 檢測方法: 采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)測定血清HO-1、CYFRA21-1。試驗用美國伯樂 680 ELX-800 酶標儀測定樣品，每次用2個不同濃度的質控。

1.2.4 陽性判斷標準: HO-1 >0.312 ng/ml，CYFRA21-1>3.3 ng/ml。

1.3 食管癌影像分期標準[2]Ⅰ期僅為腔內腫塊，管壁厚度<5 mm，無狹窄，腫瘤未侵及管壁全周；Ⅱ期管壁厚度>5 mm，管腔狹窄或腫瘤累及管壁全周；Ⅲ期管壁出現增厚，侵犯周圍組織，無遠處器官或淋巴結轉移。

1.4 統計學分析 應用SPSS 11.0統計軟件，患者放化療前后血清HO-1、CYFRA21-1陽性率與對照組比較，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HO-1、CYFRA21-1及HO-1 聯合CYFRA21-1 檢測在食管癌患者中的陽性率比較 HO-1 聯同CYFRA21-1檢測陽性率明顯提高，達到51.6%。見表1。

表1 HO-1、CYFRA21-1、HO-1 聯合CYFRA21-1測定在食管癌患者中的陽性率比較 n=124，例

2.2 HO-1、CYFRA21-1檢測在食管癌中的陽性率與臨床影像分期之間的關系 見表2。

表2 HO-1、CYFRA21-1 的陽性率與影像分期的關系 例(%)

2.3 對照組與食管癌組在放療前后血清HO-1、CYFRA21-1的變化 見表3。

表3 對照組與食管癌組在放療前后血清HO-1、CYFRA21-1 的變化比較 例(%)

3 討論

食管癌是全球第四大最常見的癌癥之一，在中國超過90%食管癌是鱗狀細胞癌。在過去的四年，食管癌的治療模式已發生了重大變化，如外科手術聯合化療和/或放射治療。研究表明，明確腫瘤臨床分期而采取不同的治療方案對腫瘤的預后有較大的關系[3]。此外，據我們所知，盡管同一階段的疾病，大多數患者都有不同預后。因此，未來的研究應該集中在利用分子生物標志物來預測患者的生存率并選擇不同病人將受益于不同的治療，包括放化療。腫瘤相關蛋白能分泌到癌癥患者的外周循環，可以通過蛋白質檢測進行分析。外周血清檢測是非侵入性的診斷工具，通常被用于篩選癌癥和預測治療的療效的一個指標。雖然分子標記和基因表達可能在預測中起著越來越重要的作用，臨床預測因素的重要性，如CYFRA21-1和HO-1水平，不應被忽視。CYFRA21-1最常用于肺癌腫瘤的診斷[4-7]，但是HO-1和CYFRA21-1相結合預測食管鱗癌的臨床療效尚未得到很好的闡述。在本研究中表1 結果可以看出，在124 例食管癌患者中，單獨檢測HO-1 的陽性率僅為29.0%。單獨以HO-1 作為腫瘤標志物檢測食管癌的發生情況顯然不夠。CYFRA21-1 的陽性率較HO-1 來說有了顯著的提高，其陽性率可以達到39.5%。本研究中HO-1聯同CYFRA21-1檢測食管癌其陽性率可到51.6%，所以與單一種腫瘤標志物比較，多種腫瘤標志物的聯合檢測，對食管癌的診斷、遠期療效和預后，更具有臨床實用價值[5，6]。

表2 結果顯示，HO-1和CYFRA21-1與食管癌的臨床分期有著較大的聯系，HO-1 在臨床Ⅰ～Ⅳ期內的陽性率分別為9.1%、16.7%、34.8%和30.8%;CYFRA21-1在臨床Ⅰ～Ⅳ期內的陽性率分別為18.2%、24.1%、32.6%和53.8%。本結果提示，食管癌的臨床分期越高，HO-1和CYFRA21-1對食管癌檢測的陽性比例亦越高。尤其對于Ⅳ期食管癌患者，CYFRA21-1 的陽性率可達53.8%。HO-1陽性率在食管癌Ⅳ期中陽性率較Ⅲ期有所下降，是因為試劑盒檢測敏感度還是由于HO-1在患者外周血表達較低現在還不得而知。

一些研究發現，臨床病理因素(尤其是腫瘤標記物)對治療療效具有相關性[3-7]。因此，可以確定利用生物標志物來預測對放化療的療效和預后的意義。但相關研究結果仍存在爭議。因此，我們針對放療前后血清HO-1 含量與CYFRA21-1 含量做個對比，預測食管鱗狀細胞癌患者對放化療的反應。大多數患者對放化療治療非常敏感，但小部分患者可能不適應這種治療方法。為了提供給患者的個體放化治療，這將有顯著的效益來確定是否該患者適應該治療方案。表3 的結果可見，食管癌患者在放化射治療前，血清HO-1 水平與CYFRA21-1 水平均明顯高于對照組，并且，在放化療后這兩者的變化都有不同的降低，與對照組相比，食管癌患者的血清HO-1和CYFRA21-1表達水平變化具有統計學意義。因此，連續檢測食管癌不同時間段血清HO-1與CYFRA21-1 的變化，不僅對食管癌的診斷具有重要的意義，同時對食管癌的放化療效果以及預后有著很重要的輔助意義，并且可能作為食管癌診斷重要的腫瘤標志物。

我們的研究有一定固有的局限性。首先，臨床分期僅是影像學分期。最值得注意的，有可能是在一些臨床病理特征的主觀評價觀察者間的存在變異。第二，我們的研究結果是基于一個單一機構的經驗，需要在大樣本研究中得到驗證。

總之，我們建議，針對具有明確的放化療指證食管癌患者，首要預處理臨床病理特征及生物標志物，生物標志物CYFRA21-1和HO-1聯合檢測能夠表現出更出色的預測意義。

1 馬會敏，金國平，王獻偉，等.血紅素加氧酶-1基因在三氧化二砷誘導食管癌EC9706細胞凋亡過程中的表達.河南醫學研究，2007,16:118-120.

2 董蕓，吳國華，韓增偉，等.SCC、CYFRA21-1聯檢對食管癌的診斷價值以及對放療療效評估.放射免疫學雜志，2011,24:387-389.

3 龔磊，龔繼芳，張曉東.血清腫瘤標志物在晚期食管癌鱗狀細胞癌療效評價和預后判定中的作用.腫瘤研究與臨床，2011,23:216-219.

4 毛友生，張德超，趙曉航，等.食管癌患者血清CEA、SCC和CYFRA21-1含量檢測及臨床意義.中華腫瘤雜志，2003,25:457-460.

5 Ychou M, Khemissa-Akouz F, Kramar A, et al.Comparison of serum CYFRA21-1 and SCC in the diagnosis of squamous cell esophageal carcinoma.Bull Cancer, 2001, 88:1023-1027.

6 Kawaguchi H,Ohno S,Miyazaki M,et al.CYFRA21-1 determination in patients with esophageal squamous cell carcinoma:clinical utility for detection of recurrences.Cancer, 2000,89:1413-1417.

7 黃子初，蒲榮.血清CEA、SCC和CYFRA21-1在食管癌早期診斷中的應用價值.當代醫學，2011,17:115-116.

項目來源：河北省醫學科學研究重點課題(編號：20120447)

050071 石家莊市，河北省醫學情報所(黃金娜)；河北省石家莊市第一醫院(王獻偉、王愛玲)

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.009

R 735.1

A

1002-7386(2014)07-0988-03

2013-11-20)