靜脈注射乳糖酸紅霉素聯合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細支氣管炎臨床分析

王建忠 李學超

·論著·

靜脈注射乳糖酸紅霉素聯合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細支氣管炎臨床分析

王建忠 李學超

目的觀察注射用乳糖酸紅霉素聯合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細支氣管炎的臨床療效。方法將78例重癥毛細支氣管炎患兒隨機分為治療組(n=40)和對照組(n=38)，2組均采用常規綜合治療，治療組在入院當日在常規治療基礎上加用注射用乳糖酸紅霉素和人免疫球蛋白，對2組患兒治療前后熱退、癥狀、體征恢復正常時間等參數方面予統計學分析。結果治療組在熱退、呼吸促恢復、嗽喘緩解、肺部羅音消失以及需住院時間等方面均小于對照組(P<0.01)。治療組顯效30例(75.0%)，有效9例(22.5%)，無效1例(2.5%)；對照組顯效17例(44.7%)、有效14例(36.8%)和無效7例(18.4%)。治療組療效優于對照組(P<0.05)。結論靜脈注射乳糖酸紅霉素聯合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細支氣管炎療效顯著，治療中所有患兒均未出現肝功損害、心律失常、過敏性休克等嚴重不良反應，尤其是對6個月以內的小嬰兒用藥亦安全，值得臨床推廣使用。

注射用乳糖酸紅霉素；人免疫球蛋白；重癥；毛細支氣管炎；嬰兒；幼兒

毛細支氣管炎是由多種病原體感染后引起的嬰幼兒常見的下呼吸道疾病，以2歲下的嬰幼兒多見，重癥者以1～6個月的小嬰兒為主，是一種特殊類型的喘憋型肺炎，其發病原因主要與該年齡段患兒的支氣管解剖特點相關[1]。臨床上最常見病原體是呼吸道合胞病毒(RSV)。此種疾病的患兒臨床表現為發作性陣發性咳喘伴咳后發憋，容易并發酸中毒、脫水、呼吸衰竭、心力衰竭、痰堵窒息等并發癥，部分患兒可合并膿毒血癥，重者甚至危及生命，目前國內外對該種疾患無特異的治療方法，臨床以對癥治療為主。我院兒科PICU病區對40例重癥毛細支氣管炎患兒在常規綜合治療基礎上，試加用注射用乳糖酸紅霉素聯合靜注人免疫球蛋白的治療方法，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取秦皇島市婦幼保健院PICU病區2012年11月至2013年3月診治的78例重癥毛細支氣管炎患兒，其中男42例，女36例；年齡1～23個月，平均年齡(10±4)個月；起病至入院時間為1.0～2.5 d，平均(1.7±0.4)d。患兒臨床上均有發熱、咳嗽、喘息發憋、呼吸急促等表現，雙肺以喘鳴音為主，胸片有不同程度的肺氣腫、點片影，血氣分析存在酸中毒，并發呼吸衰竭47例，心力衰竭26例，嚴重酸中毒53例，膿毒血癥17例。在取得患兒家長同意的前提下，依據患兒住院號最后一位數字是奇數或是偶數隨機分為治療組(奇數)和對照組(偶數)。治療組40例，其中男23例，女17例；平均年齡(9±4)個月；起病至入院時間(1.5±0.4)d；其中并發呼吸衰竭24例，心力衰竭14例，嚴重酸中毒28例，膿毒血癥10例。對照組38例，其中男19例，女19例；平均年齡(10±5)個月；起病至入院時間(1.8±0.5)d。其中并發呼吸衰竭23例，心力衰竭12例，嚴重酸中毒25例，膿毒血癥7例。2組性別比、年齡、起病持續時間、病情嚴重程度等方面比較無統計學意義(P>0.05)。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準：①患兒臨床上均有發熱、咳嗽、喘息發憋、呼吸急促等表現，雙肺以喘鳴音為主；②年齡低于2歲；③有病毒性呼吸道疾病的征象；④第1次發病；⑤血白細胞總數、分類及C-反應蛋白正常范圍內，胸片有不同程度的肺氣腫、點片影。

1.2.2 排除標準：排除先天性心臟病、支氣管肺發育不良、百日咳、佝僂病、中重度貧血、支氣管異物、結核感染、先天性喉喘鳴等可表現為喘憋的疾病。

1.3 治療方法 入院后2組均給予相同的常規綜合性治療：如清理呼吸道、氧療、空氣加濕、鎮靜(5%水合氯醛1 ml/kg保留灌腸，最大劑量為10 ml)、抗病毒(利巴韋林 10mg·kg-1·d-1，1次/d)、止咳、化痰、平喘(霧吸布地奈德0.05 mg·kg-1·次-1，2次/d)等。對并發呼吸衰竭患兒給予呼吸支持，心力衰竭者予強心(西地蘭 0.03 mg/kg，首次)、利尿(速尿0.5 mg/kg)、擴血管(多巴胺 4 μg·kg-1·min-1)等藥物處理。治療組在綜合治療基礎上，入院當日即加用注射用乳糖酸紅霉素(湖南科倫藥業制藥有限公司 生產批號：B1104195)20 mg·kg-1·d-1，分2次(間隔8～12 h)靜脈滴注10～14 d及人免疫球蛋白(上海生物制品研究所有限責任公司，生產批號：201205030)400 mg·kg-1·d-1，連用3 d。乳糖酸紅霉素滴注液的配制：先加滅菌注射用水10 ml至0.5 g乳糖酸紅霉素粉針瓶中，用力震搖至溶解，然后加入0.9%氯化鈉溶液稀釋，緩慢靜脈滴注，紅霉素濃度為1%。

1.4 觀察項目 觀察2組在熱退、咳嗽、喘憋、呼吸急促緩解、肺部啰音減輕或緩解時間及X線胸片、血氣分析恢復等情況以及治療期間是否出現嘔吐、腹瀉、皮疹、心律失常等不良反應，并于住院后1、2周分別檢測血常規、肝功能、心電圖了解血液、肝臟、心臟情況。

1.5 療效評定標準 治療7 d后[2]痊愈：體溫正常，咳嗽、喘息、發憋及肺部啰音消失，X線胸片示肺透亮度恢復正常，點片、斑片狀陰影消失；好轉：體溫正常，喘息、發憋消失、咳嗽減輕、少許痰及肺部啰音部分吸收，X線胸片示肺透亮度恢復正常，少許點狀陰影存在；無效：仍有陣發性咳嗽、喘息及發憋，X線胸片示肺部陰影無明顯變化。總有效率=痊愈+好轉。

2 結果

2.1 2組治療后癥狀和體征比較 治療組經治療后與對照組在熱退、呼吸困難緩解、喘憋消失、咳嗽緩解、肺部啰音消失時間以及住院天數與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組癥狀和體征比較

表1 2組癥狀和體征比較

組別熱退呼吸急促緩解喘憋消失血氣正常肺部啰音消失胸片吸收住院天數對照組(n=38)2.4±1.52.2±0.83.7±2.38.7±3.57.7±2.811.4±3.610.9±2.6治療組(n=40)1.7±1.11.6±0.72.8±1.26.9±2.65.7±2.19.5±2.76.6±1.3t值3.422.963.573.795.834.924.33P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.2 2組臨床療效比較 治療組顯效率和總有效率與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療后療效比較 例(%)

2.3 不良反應 治療組出現腹瀉7例、嘔吐3例，不良反應發生率為25.0%；對照組出現腹瀉6例、嘔吐5例，不良反應發生率為28.9%，2組不良反應率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療組有1例患兒在輸注人免疫球蛋白后出現蕁麻疹，給予靜脈推注地塞米松后癥狀緩解，2組均無肝功損害、心律失常等不良反應。

2.4 隨訪 2組患兒均在出院后3個月進行監測肺功能[主要參數為潮氣量(TV/kg)，呼吸頻率(RR)，達峰容積比(VPEF/VE)，達峰時間比(TPEF/TE)，潮氣呼氣峰流速(PTEF)，以及50%、75%潮氣量時的潮氣呼氣流速(TEF 50%、TEF 75%)]隨訪，因隨訪時間較短，目前未見小兒哮喘發生。

3 討論

毛細支氣管炎在我國北方多發生于冬季和初春，是嬰幼兒時期最常見的下呼吸道感染性疾病，以呼吸道合胞病毒感染居多，同時副流感病毒、腺病毒、呼腸病毒、鼻病毒、肺炎支原體也可引起本病，損害病變位于直徑在75～300 μm的毛細支氣管，故患兒喘憋更著。病毒既可以直接損傷呼吸道上皮組織，又可介導Ⅰ型變態反應[3]，繼而產生大量細胞因子和趨化因子，啟動機體的免疫應答，因此，毛細支氣管炎的許多臨床癥狀表現與氣道高反應性有關[4]。越來越多的研究表明，毛細支氣管炎的氣道分泌物及血液中存在大量的病毒特異性IgE、白介素、白三烯、炎性趨化因子等[5]，這些介質誘發小氣道平滑肌收縮、黏膜充血水腫、氣道腺體分泌增加，導致毛細支氣管阻塞，從而產生明顯喘憋和呼吸急促[6]，嚴重者可合酸中毒、膿毒血癥、心力衰竭及呼吸衰竭，重者甚至危及患兒生命，而重癥毛細支氣管炎患兒因遺傳差異至免疫紊亂可能在疾病的發病中占主導地位[7]。由于醫學發展的局限，目前對于毛細支氣管炎患兒尚沒有有效的預防方法。因此根據毛細支氣管炎的這一切病理改變以及異常免疫的這些環節，給予減輕氣道炎癥，解除氣管痙攣是臨床治療的關鍵環節。

乳糖酸紅霉素是大環內酯類抗生素的一種，臨床應用研究證實其可以應用于任何年齡的兒童，剔除了阿奇霉素應用年齡的局限性，具有安全、低毒的優點，其對細胞很強的穿透作用和維持炎性反應區局部高濃度，并具有對機體免疫紊亂的直接調節作用[8]。具體機制為：(1)可顯著升高細胞中cAMP的水平，縮短巨噬細胞和中性粒細胞存活時間，促進細胞鈣離子內流，抑制肥大細胞脫顆粒使組胺等致敏物質釋放減少；(2)抑制內毒素誘導的一氧化氮產生和一氧化氮合酶蛋白過度表達，抑制Krebs循環，線粒體電子傳遞鏈和DNA合成，使喘息患兒外周血單核細胞中Th2類因子的偏移狀態得到改善和輔助淋巴細胞(Th2)的過度活化， 促使氣道纖毛運動增強，粘膜的粘液分泌減少；(3)降低LPS誘導的COX-2蛋白及中性粒細胞中白細胞粘附分子Mac-1的表達，及對中性粒細胞β2整合素的表達的直接下調作用；(4)白三稀B4(LTB4)是喘息患兒發生氣道損害的重要炎性趨化介質之一，乳糖酸紅霉素可抑制LTB4的產生，減輕氣道的過度反應，從而調節免疫反應，發揮抗炎平喘作用。國外研究的表明，紅霉素類藥物還可以延緩毛細支氣管炎患者呼吸惡化，增加FEV1，提高生命質量，增加肺功能[9]。人免疫球蛋白含有大量高效價的抗體，具有免疫替代、免疫調節的雙重治療作用[10]，是一種具有廣譜抗病毒、細菌和其他病原微生物的IgG抗體，易透過毛細血管壁彌散到組織間隙中，能夠補充體液免疫抗體，其Fc段可與中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、K細胞等表面的Fc受體結合，封閉單核-巨噬細胞系統作用[11]，發揮其調理作用，同時起到降低患兒血清IgE水平，減輕炎性細胞浸潤和抑制毛細支氣管炎的Ⅰ型變態反應，具有中和誘發毛細支氣管炎的病原體，減輕病原體對毛細支氣管的直接損害,同時提高機體免疫力,預防呼吸道反復感染、防止氣道的不可逆損傷[12]。亦有研究表明人免疫球蛋白對于防治毛細支氣管炎日后發展成哮喘有一定療效，對于兒童哮喘的早期干預具有臨床指導意義[13]。

本組臨床觀察顯示：注射用乳糖酸紅霉素聯合丙種球蛋白聯合治療毛細支氣管炎療效顯著，由于兩種制劑在多個環節上迅速控制了各種異常免疫因素及病理改變，同時也具有很好的抗感染作用。本研究治療組在熱退、呼吸急促緩解、喘憋控制、肺部哮鳴音吸收等方面與對照組比較明顯縮短，提高了小兒重癥毛細支氣管炎搶救治愈率，促進病情的恢復，明顯縮短了患兒的住院天數，且在應用過程中未見肝功損害、心律失常等嚴重不良反應，故在重癥毛細支氣管炎臨床治療中值得推廣。但由于人免疫球蛋白價格稍貴，相對對照組治療費用較高，部分家長無法承擔。有研究表明，毛細支氣管炎住院患兒日后反復喘息與哮喘的發生率分別為68%和30%[14]，且本研究臨床病例較少及隨訪時間短，尚未統計出靜脈注射乳糖酸紅霉素聯合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細支氣管炎的方法是否會降低其發展為小兒哮喘的機率，尚待進一步隨訪研究。

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066000 河北省秦皇島市婦幼保健院兒科

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A

1002-7386(2014)07-1038-03

2013-09-28)