腎移植術后患者血清他克莫司濃度測定及影響因素分析

周小虎 周燕 張玉潔

·藥物研究·

腎移植術后患者血清他克莫司濃度測定及影響因素分析

周小虎 周燕 張玉潔

目的采用均相酶擴大免疫分析法(EMIT)測定腎移植患者術后不同時間他克莫司(FK506)血藥濃度，探討影響FK506血藥濃度監測的相關因素。方法以78例CYP3A5 *3/*3型腎移植患者為研究對象，對術后不同時間FK506血藥濃度與用藥劑量、性別、年齡等因素的關系進行統計分析。結果術后1個月后，FK506劑量及血藥濃度均隨著術后時間的延長而逐漸降低。在同時間段內，男、女不同性別組患者FK506血藥濃度差異無統計學意義(P<0.05)。腎移植術后的3個月內，女性患者血藥濃度較男性患者血藥濃度稍高。術后3個月老年組患者FK506血藥濃度用藥劑量及血藥濃度均明顯低于青年人組與中年人組(P<0.05)。結論腎移植后，FK506血藥濃度隨時間延長而變化，性別、年齡等因素對FK506的體內藥物動力學具有一定的影響，應引起關注，從而使免疫抑制治療更加合理。

腎移植；他克莫司；血藥濃度；影響因素

他克莫司(FK506)是一種可廣泛用于人體器官移植后抗排斥治療的強有力脂溶性大環內酯類免疫抑制劑[1]。與另一種鈣調蛋白抑制劑環孢素A類似，FK506的治療窗窄且個體差異較大，臨床需監測血藥濃度并及時調整劑量，使其血藥濃度維持在合理的治療范圍內，在不影響免疫抑制作用的前提下，盡量減少各種并發癥的發生[2]。已有研究表明FK506血藥濃度與機體代謝酶之一的細胞色素P450 3A5(CYP3A5)基因多態性呈顯著相關，表達CYP3A5的*1/*1型患者及*1/*3型患者FK506濃度明顯低于不表達CYP3A5的*3/*3型患者[3]。除了基因多態性的影響外，同一基因型患者血藥濃度與劑量需求也存在差異[4]。為了進一步分析基因多態性之外的其他因素對FK506血藥濃度的影響，指導臨床更加合理用藥，提高移植腎存活率。本研究對78例腎移植術后不同時間患者FK506血藥濃度監測資料進行統計分析，以探討器官移植術后患者年齡、性別、時間、劑量等因素對FK506血藥濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集收集2011年6月至2013年5月襄陽市中心醫院收治的腎移植患者92例，所有患者行CYP3A5基因型測定，將CYP3A5 *3/*3型患者78例納入本研究。78例腎移植患者，術后共隨訪1 248例次，隨訪時間15 d～13年。其中男48例；平均年齡(44.6±10.2)歲；體重(63.9±9.5)kg，隨訪751例次，人均15.6次；女30例；平均年齡(45.1±11.7)歲；體重(54.4±8.2)kg，隨訪497例次，人均16.6次。

1.2 免疫抑制用藥方案 腎移植患者術后治療方案主要是：FK506+麥考酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)三聯免疫抑制治療。FK506每日服用2次，劑量隨術后時間、血藥濃度檢測結果及患者臨床狀況進行適當調整。

1.3 樣品采集 78例腎移植患者患者服用FK506達穩態后，在服藥之前采靜脈血1.0 ml，以乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，測FK506谷濃度(C0)。

1.4 血藥濃度測定 儀器為美國雅培TDxFLx血藥濃度分析儀，并由與之配套的Emit2000他克莫司試劑盒、標準曲線以及質控藥盒。FK506血藥濃度測定方法采用均相酶擴大免疫分析法(EMIT)。

2 結果

2.1 術后不同時間FK506劑量及血藥濃度監測結果比較 腎移植術后1個月內，FK506劑量及血藥濃度均較術后1～3個月內低(P<0.05)；術后1個月后，FK506劑量及血藥濃度均隨著術后時間的延長而逐漸降低(P<0.05)。見表1。

2.2 FK506血藥濃度與腎移植患者性別及劑量的關系 在同時間段內，男、女不同性別組患者FK506血藥濃度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。腎移植術后的3個月內，女性患者血藥濃度較男性患者血藥濃度稍高。見表2。

表1 術后不同時間FK506劑量及血藥濃度監測結果比較

表1 術后不同時間FK506劑量及血藥濃度監測結果比較

時間(月)例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)<11563.86±1.256.54±4.221～31564.18±1.467.64±2.743～62343.27±1.225.83±2.256～122342.72±2.295.33±1.96≥124682.64±1.444.81±2.27

表2 FK506血藥濃度與腎移植患者性別及劑量的關系

表2 FK506血藥濃度與腎移植患者性別及劑量的關系

時間(月)男例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)女例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)<1883.96±1.536.35±4.17683.52±2.017.28±3.621～3914.32±1.367.52±3.28653.90±1.227.70±4.553～61323.45±1.415.99±3.651023.14±1.575.58±4.206～121482.75±1.245.51±2.44862.64±1.405.28±2.19≥122922.68±1.334.97±2.951762.58±1.514.71±1.83

2.3 FK506血藥濃度與腎移植患者年齡及劑量的關系 78例患者按年齡分為3個年齡段組，分別為青年人(19～45歲)組，隨訪855例次；中年人(45～59歲)組，隨訪280例次；老年人(≥60歲)組，隨訪113例次。3個不同年齡段患者FK506用藥劑量和血藥濃度隨著年齡的增加呈下降趨勢。術后3個月老年組患者FK506血藥濃度用藥劑量及血藥濃度均明顯低于青年人組與中年人組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

FK506+MMF+Pred三聯免疫抑制治療方案為腎移植術后經典的抗排斥治療方案[5]。Bosmüller等[6]報道采用FK506+MMF+Pred三聯療法的腎移植患者FK506血藥濃度C0：術后1個月內、1～3、4～6、7～12、≥12個月分別為5～12、7～12、6～11、6～10、7～9μg/L，且存在一定的個體差異，與本研究結果基本一致。由于FK506等鈣調神經磷酸酶抑制劑一旦超過治療窗即會引起腎臟毒性在內的多種嚴重不良反應，影響了腎移植患者的存活時間[7]。因此，統一FK506的用藥劑量或血藥濃度對于不同個體而言，并不能解決性別、年齡及種族等差異造成的免疫抑制強度的需求差異。臨床腎移植患者服用FK506后，加強血藥濃度監測具有重要意義。

表3 FK506血藥濃度與腎移植患者年齡及劑量的關系

表3 FK506血藥濃度與腎移植患者年齡及劑量的關系

時間(月)19～45歲例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)45～59歲例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)≥60歲例次劑量(mg/d)血藥濃度(μg/L)<11064.14±1.526.10±1.52373.78±1.166.86±0.51133.56±0.516.58±1.341～31104.36±1.757.88±1.02353.75±1.087.44±1.28113.60±0.287.10±0.563～62123.37±0.58*6.69±0.53*742.97±0.22*5.72±1.26*262.44±0.234.52±0.336～122182.85±0.17*6.01±1.32*722.72±0.54*5.61±1.03*222.40±0.754.08±0.29≥124202.79±0.33*5.12±1.57*1522.46±0.19*4.73±0.94*521.78±0.583.19±0.54

注：與老年組比較，*P<0.05

FK506口服后主要經肝臟和腸道代謝，于回腸、空腸處吸收，代謝產物通過膽汁排出，而原型藥物則很少排出，在排泄物中的原型藥物尚不足1%[8]。FK506吸收或代謝過程一旦出現異常，很容易造成藥物的蓄積性中毒[9]，尤其是腎移植術后肝功能不全患者應密切觀察其血藥濃度變化及肝腎功能[10]，并隨時對FK506劑量進行調整，盡量減少術后不良反應或并發癥的發生。本研究中有1例腎移植患者，術后6個月時出現FK506相關性肝功能不全，此時該患者并未按照醫囑調整FK506口服劑量，而是服用五酯膠囊進行護肝治療，膽紅素及氨基轉移酶等肝功能非但沒有降低，FK506的血藥濃度則由6.2 μg/L升高至9.8 μg/L，及時告知醫生后，經FK506血藥濃度監測后及時降低口服劑量并換用護肝藥物后，病情得以好轉。

本研究結果顯示，術后1個月內，FK506劑量及血藥濃度均較術后1～3月內低，可能與腎移植患者的腎功能尚處于臨床恢復階段有關，術后1個月后，FK506劑量及血藥濃度均隨著術后時間的延長而逐漸降低。在同時間段內，男、女不同性別組患者FK506血藥濃度差異無統計學意義(P>0.05)。腎移植術后的3個月內，女性患者血藥濃度較男性患者血藥濃度稍高，可能與女性患者的體質、腎功能恢復及代謝消除較慢有關。3個不同年齡段患者FK506用藥劑量和血藥濃度隨著年齡的增加呈下降趨勢。術后3個月老年組患者FK506血藥濃度用藥劑量及血藥濃度均明顯低于青年人組與中年人組(P<0.05)，可能與老年患者體內P糖蛋白及細胞色素P4603A(CYP3A)活性發生變化有關[11]。

總之，重視監測腎移植患者FK506血藥濃度并堅持定期隨訪，對減少不良反應及并發癥的發生，具有重要意義。腎移植1個月后，FK506血藥濃度隨著時間的延長而逐漸降低，使其達到目標血藥濃度的所需劑量也隨之減少。性別、年齡等因素對FK506的體內藥物動力學具有一定的影響，在口服包括FK506在內的治療方案時，這些因素也應引起關注，從而使免疫抑制治療更加合理。

1 Kramer BK, Klinger M, Vítko S, et al.Tacrolimus-based, steroid-free regimens in renal transplantation: 3-year follow-up of the ATLAS trial.Transplantation,2012, 4:492-498.

2 張鑫,劉志紅,鄭敬民,等.腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響因素.腎臟病及透析腎移植雜志,2005,14:333-338.

3 Connor A, Prowse A, Mac Phee I, et al.Generic tacrolimus in renal transplantation: trough blood concentration as a surrogate for drug exposure.Transplantation,2012, 93:e45-46.

4 Hirsch HH, Vincenti F, Friman S, et al.Polyomavirus BK replication in de novo kidney transplant patients receiving tacrolimus or cyclosporine: a prospective, randomized, multicenter study.Am J Transplant,2013, 13:136-145.

5 鄒素蘭,蔣艷,陳榮.腎移植患者他克莫司血藥濃度監測的臨床分析.中國藥房,2012,23:3966-3967.

6 Bosmüller C, Ollinger R, Sieb M, et al.Tacrolimus monotherapy following alemtuzumab induction in combined kidney-pancreas transplantation: results of a prospective randomized trial.Ann Transplant,2012,17:45-51.

7 石磊,龔麗嫻,姚麗雯,等.腎移植術后他克莫司血藥濃度監測.廣東醫學,2005,26:1272-1273.

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9 張燕燕,張曉東,李瑛,等.腎移植術后患者肺部感染及預后因素分析.河北醫藥,2013,35:1013-1015.

10 閆巍,韓修武,邢曉燕,等.腎移植術后嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤導致白細胞減少癥的臨床分析.河北醫藥,2010,32:784-786.

11 Balicki I.Clinical study on the application of tacrolimus and DMSO in the treatment of chronic superficial keratitis in dogs.Pol J Vet Sci,2012,15:667-676.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.056

44100 湖北省襄陽市中醫醫院藥學部(周小虎)；湖北省襄陽市藥品檢驗所(周燕)；湖北省襄陽市中心醫院(張玉潔)

周燕，44100 湖北省襄陽市藥品檢驗所；

E-mail：1434323793@qq.com

R 617

A

1002-7386(2014)07-1083-03

2013-12-02)