冠心病基因多態性的研究進展

鐘劍鋒 陳燦

·綜述·

冠心病基因多態性的研究進展

鐘劍鋒 陳燦

冠心病是一種由環境和遺傳因素共同作用所引起的復雜性多基因遺傳病, 掌握其發病機制, 對冠心病的診療至關重要。隨著單核苷酸多態性研究和全基因組關聯研究的迅速發展, 人們對冠心病基因學的研究更加深入, 并發現了多個候選基因?，F對近幾年冠心病相關的熱點基因多態性研究成果予以綜述。

冠心病；基因；多態性

冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease, CAD), 是心腦血管疾病的頭號殺手。隨著全基因組關聯研究和單核苷酸多態基因芯片分型技術的發展, 目前對冠心病基因學的研究更加深入, 已證實多個基因和冠心病有相關性, 如血脂代謝調節基因、RAS系統基因、凝血及纖溶系統基因、炎癥細胞因子調節基因等, 進一步了解冠心病的發病機制, 有助于探索新的生物學致病通路, 為其診療提供新的方法。

1 血脂代謝因子的基因多態性

1.1 脂蛋白A5基因(APOA5) 具有潛在抗動脈粥樣硬化的作用, 對血漿TG水平影響顯著。其位于人類染色體11q23區,編碼了366個氨基酸, 含有3個內含子和4個外顯子,研究證實有13個單核苷酸多態( SNP)位點存在該基因, Pennacchio 等［1］通過檢測高加索人群的APOA5基因及其上下游序列, 發現了T/C單核苷酸多態存在于編碼區56C/G的位點和轉錄起始位點上游-1131位點。研究顯示在高加索人、蒙古人和非洲人等不同的人種中, 該位點的多態性均和血漿TG水平的升高顯著相關。

1.2 載脂蛋白E基因(ApoE) 由3597個核苷酸組成, 定位在人類染色體19q13.2區, 含有3個內含子和4個外顯子。ApoE 基因主要表現為內含子1內增強元件和外顯子4的多態性, 其中動脈粥樣硬化(AS)和外顯子4基因多態性的相關性研究較多［2］, 劉玲等［3］研究發現ApoE基因多態性影響了冠心病患者餐后甘油三酯的代謝。賈躍勝等［4］研究顯示了ApoE基因多態性與冠心病的發生時間及嚴重程度有關, 表明ApoE 基因多態性是一種內在遺傳因素, 影響個體間的血脂水平。

2 RAS系統基因多態性

2.1 血管緊張素-1轉換酶(ACE-1)基因 冠心病的發生與ACE-1調節血管的張力有關, ACE-1基因有II、ID、DD 3種表現型, 位于染色體17q23區。趙鵑等［5］觀察在急性心肌梗死(AMI)患者中發現D等位基因頻率顯著增高, DD型比例明顯高于ID、II的患者, 認為ACE-1基因的DD基因型在AMI中具有危險性。盧揚等［6］對相關文獻進行Meta分析,也發現心肌梗死組DD基因型增多, I基因型減少。蘇偉等［7］報道了ACE的D等位基因和DD基因型頻率在冠心病組均高于對照組, 提示D等位基因和DD基因型頻率與冠心病的發生有強相關性。

2.2 血管緊張素Ⅱ受體1(AT1R)基因 血管緊張素Ⅱ受體分為AT1R和AT2R兩種亞型。其中AT1R基因位于人類染色體3q22區, 包括3個內含子和4個外顯子, 長度為60 kb。AT1R基因A1166C的多態性, 是位于3’非編碼區1166 bp的A向C變異, 經PCR擴增后產生了428 bp的片段, 再由Ded I酶切產生2個位點, 從而形成了3種基因型：AA 364 bp、AC 143bp、221bp和364bp、CC 143 bp和221 bp。Fatini等［8］研究發現AT1R1166CC基因型是冠心病的獨立危險因素。而國內的研究顯示AT1R和冠脈無明顯相關性［9］。

3 凝血及纖溶系統基因多態性

3.1 血漿纖維蛋白原(Fg)基因 纖維蛋白原參與動脈粥樣硬化病變過程, 在凝血共同途徑中起著重要作用。纖維蛋白原的α、β和γ基因共同定位于染色體4q23-q32, 相連成簇,但獨立編碼3對多肽鏈。龔五星等［10］研究表明冠心病患者Bβ-148T與-455A的等位基因頻率和-455G/A及-148C/T的基因型頻率比正常人升高, 提示冠心病的發生和纖維蛋白原基因的多態性相關聯。

3.2 凝血因子Ⅶ(FⅦ)基因 FⅦ是外源性凝血途徑啟動的關鍵因子, 也可以間接影響內源性凝血途徑。基因定位于人類第13號染色體的長臂, 包含9個外顯子和8個內含子。FⅦ基因的多態性和血漿FⅦ水平緊密相關［11］。研究發現FⅦ活性和FⅦ基因8號外顯子的Arg353G1n多態性(等位基因M1/M2)明顯相關, 在心肌梗死組FⅦ活性顯著高于對照組, 認為FⅦ基因多態性與冠心病患者發生心肌梗死有關, Arg353G1n多態性可能是影響FⅦ活性的一個重要標志。

4 炎癥細胞因子相關基因多態性

4.1 C-反應蛋白(CRP)基因 炎癥在冠脈粥樣硬化病變的過程中起重要作用, CRP是反映炎癥狀態的敏感指標, 其水平升高與冠心病的發生相關。1059GC基因多態性可能影響CRP的水平［12］,血清CRP水平降低與CRP基因第2外顯子的1059位點G向C突變有關。

4.2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)基因 定位于人類染色體6p21.3區, 其長度約4 kb, 含有3個內含子和4個外顯子。心絞痛患者C等位基因頻率比A等位基因升高,分泌的TNF-α水平相應升高, 提示了C等位基因可能是心絞痛的危險因素, 心絞痛的發生和TNF-α基因多態性相關［13］。

5 討論

冠心病是最常見的死亡原因之一, 隨著基因檢測技術的發展, 如果能對冠心病的相關基因及其多態性進行深入研究,明確與冠心病相關的致病通路, 就可以通過分子生物學等方法進行早期干預, 為冠心病的診療提供有效的手段。冠心病是由多個致病基因相互作用所引起, 通過全基因組掃描和候選基因法可尋找與冠心病相關的候選基因。此外, 還可以利用全基因組關聯分析的方法進一步研究基因型差異與冠心病嚴重程度、并發癥及預后的相關性, 從而為冠心病的個體化治療奠定了基礎。

［1］ Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, et al.An apolipoprotein influencing triglycerides in humans and mice revealed by comparative se-Quenching.Science, 2001,294(5540):169-173.

［2］ 周新.動脈粥樣硬化與生物化學檢驗.//葉水清.ApoE 基因的多態性.武漢：湖北科技出版社, 1997:54.

［3］ 劉玲, 趙水平, 聶賽, 等.載脂蛋白E 基因多態性對冠心病患者餐后甘油三酯代謝的影響.中華心血管雜志, 2003, 31(7): 505.

［4］ 賈躍勝, 鄧春波, 袁世宏.ApoE 基因多態性及其對血脂、冠心病發病年齡及冠脈狹窄程度的影響.山西職工醫學院學報, 2001, 11(3):53.

［5］ 趙鵑,苗潤芳,曲秀芬,等.急性心梗和血管緊張素-1轉換酶基因多態性的相關性研究.急救醫學, 2002,22(8):444-446.

［6］ 盧揚,屈會起.心?；颊逜CE基因的缺失/插入多態性Meta-分析.臨床薈萃, 2002,17(4):192-194.

［7］ 蘇偉,張大東,朱健華,等.冠心病和血管緊張素轉換酶基因多態性的相關性研究.南通醫學報, 2002,22(2):145-148.

［8］ Fatini C, Abbate R, Pepe G, et al.The role of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and anglotensinogen gene polymorphisms.Eur Heart J, 2000,21(8):633-638.

［9］ 張阮章,戴勇,王沙燕,等.冠心病與血管緊張素受體及血管緊張素轉換酶基因多態性的關系.中國心血管雜志, 2004,9 (1):24-26.

［10］ 龔五星,蔡月明,彭健,等.冠心病患者纖維蛋白原基因多態性.動脈硬化雜志, 2002,10(2):140-144.

［11］ 陶蓉,陸林,于金德,等.我國人群心肌梗死和凝血因子Ⅶ的關系.心血管雜志, 2000,16(1):16-17.

［12］ 徐耕,金國棟,傅國勝,等.冠心病患者C 反應蛋白水平及其1059G /C基因多態性的研究.中華心血管雜志, 2003, 31(4):247.

［13］ 向萍霞, 李艷, 張平安, 等.腫瘤壞死因子-α- 863 位點基因多態性與心絞痛的相關性研究.山東醫藥, 2004, 44 (16):13.

Relationship between coronary artery disease and polymorphisms of genes

ZHONG Jian-feng ,CHEN Can.
Department of Cardiovascular Medicine, First Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524000, China

Coronary artery disease(CAD) is a polygenetic disease as a consequence of complex interactions of multiple genetic environmental factors and polymorphisms.It is important to find out the pathogenesis for diagnosis and therapy of CAD.Following the development of SNP and Genome-wide association study, more in-depth study on genetics of coronary artery disease have been conducted, a number of candidate genes were identified.This paper reviews the research progress of coronary artery disease in recent years, in addition to hot-issue gene polymorphisms.

Coronary artery disease；Gene；Polymorphisms

2014-04-11］

524000 廣東醫學院

陳燦