宮內發育遲緩與心血管疾病發生研究進展

陳文江 陳燦

宮內發育遲緩與心血管疾病發生研究進展

陳文江 陳燦

心血管疾病現已成為各種疾病首位死亡原因, 以往多認為心血管疾病的發生是由于遺傳因素和后天生活方式所導致, 然而越來越多的證據表明胎兒的宮內發育遲緩可能會導致心血管疾病的發生。本文主要就宮內發育遲緩和心血管疾病發生關系探討其可能的機制。

宮內發育遲緩；低出生體重；心血管疾病；胎源學說

近幾十年來, 心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)現已成為各種疾病首位死亡原因, 并伴隨著高致殘率, 給全社會造成嚴重負擔；而且隨著流行病學的轉換, 其發病率將逐年增加, 其將成為全世界面臨的一個重大問題。在大多數情況下, 很多CVD患者都將經過很長的亞臨床階段, 在第一次出現臨床癥狀前可以持續幾十年［1］。以往多認為CVD的發生是由于遺傳因素和后天生活方式、環境因素所導致, 而隨著研究的深入, 越來越多的證據表明胎兒的宮內發育異常可能會導致CVD的發生。在1989年, Barker等［2］人發現低出生體重(low birth weight, LBW)和成年后CVD之間的直接關系, 包括高血壓和心血管疾病的死亡率；進而提出了“胎源學說”： 在胎兒發育時, 細胞快速增殖和分化對發育環境任何微小的變化都十分敏感, 都可能由于發育環境的微小變化而導致細胞、組織、器官在結構、數量和功能上的永久性的改變［3］而造成機體的形態、生理和代謝改變, 最終導致成年后各種相關疾病的易感性。

后續眾多的隊列研究和動物模型研究顯示LBW和CVD的發生有明顯關聯, 其主要表現在LBW患者在成年后易發生CVD, 并導致LBW患者有較高的心血管疾病相關死亡率。除了早產, 低出生體重在大多數情況下是由胎兒宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation, IUGR)所造成,大約占所有出生嬰兒的10%。IUGR是指出生胎兒體重與同胎齡胎兒相比體重均數減少2個標準差及以上或第10百分位以下。一些臨床試驗和實驗研究表明, IUGR使胎兒在子宮內造成心臟發育不良并在出生后持續存在心功能不全,并可能在以后的生活中伴有較高的CVD發生風險, 如冠心病、高血壓、糖尿病、血脂異常及凝血功能障礙等。因此, IUGR將導致成年后關鍵器官功能的改變和相關疾病發生的風險增大。

1 胎兒IUGR與成人CVD關系的流行病學研究

Barker等［1］在1989年發現LBW和CVD之間有明顯相關后, 越來越多的后續研究證實了此觀點。瑞典一項納入了近15,000名患者, 并對97%的患者進行了超過50年隨訪。本研究顯示LBW和缺血性心臟疾病的死亡率之間存在很強的相關性。另外一項隊列研究納入了超過12萬美國婦女進行調查, 發現出生體重和非致命性冠狀動脈心臟疾病和中風有強烈的負相關。另有研究表明, 不論男女, LBW都與死亡率成負相關, 然而只有男性在成年后患有CVD。一項描述性觀察研究提出了一種假設, 即在產前和產后早期階段生長的促進可以改善成年后心血管情況, 尤其是體重<3.5 kg的嬰兒。但是, 后來它被證明是錯誤的, 因為在芬蘭一項隊列研究顯示：心血管疾病相關死亡率隨著出生后前3年體重的迅速增加而增加。另外, 一項關于出生時身長不足婦女的研究表明：身高的增加程度與冠心病死亡率有關［4］。

2 胎兒IUGR的可能原因和相關研究模型

現研究表明, 大多數IUGR的原因與早產、母體營養不良、胎盤功能不全等有關；然而胎兒IUGR相關CVD的病理生理過程非常復雜, 尚未完全了解。現在與IUGR幾個可能的危險因素已經被提出并在動物模型中應用。為了研究IUGR相關CVD的機制, 人們建立了多種IUGR動物模型,并可以通過增加有益因素和控制有害因素預防和治療心血管疾病。目前用于研究的動物模型可分為三類：營養模型、胎盤功能受損模型和早期暴露危險因素模型。本文主要介紹營養模型。

2.1 限制蛋白飲食模型 眾所周知, 母體在懷孕期間營養不良對胎兒的生長發育有不良影響, 如發育遲緩、LBW、畸形和圍產期死亡率增加。研究表明, 大、小鼠懷孕期間給予低蛋白飲食對子代產生不利影響, 表現為LBW、高血壓、血管功能障礙、內皮功能障礙、增加血管緊張素轉換酶的活性、減少腎單位和成年期氧化應激增強等；這些改變可引起成年后高血壓、2型糖尿病和腎功能不全。不同性別的反應不同,女性由于雄激素水平低、雌激素水平高而通常受到保護［5-8］。

2.2 限制熱量攝入模型 另一個常用的IUGR模型是限制孕鼠飲食攝入模型。有研究分別給予實驗組孕鼠正常攝入量的30%、50%、70%, 發現子代生長受限, 導致出生時低體重；而且與對照組子代相比, 限制飲食組子代胰腺結構功能改變、肝內脂代謝改變、血管形成降低、內皮功能障礙、攝食過度和成年后患高血壓。根據限制飲食的程度不同, 影響的靶組織和器官內發生不同的改變, 限制飲食幅度大, 靶組織改變越大；限制飲食的幅度低, 靶組織改變越小。

3 IUGR和心血管重構

多項研究顯示, 宮內發育遲緩胎兒心臟收縮和舒張功能障礙, E/A比值和心肌性能指數增加, 心肌組織減少。此外,胎兒宮內發育遲緩胎兒由于血流動力學再分配、缺氧和營養不良可能導致高血壓和高血容量。進一步后續評估表明, 宮內發育不良導致的心血管重構是永久性的, 如心臟重塑、血管功能障礙、血壓增加和頸動脈內膜中層厚度增加等。這些研究結果表明心血管重構主要與血壓和容量負荷過重有關。進一步分析表明, 宮內發育遲緩時心肌細胞分子變化與擴張型心肌病和舒張期心臟衰竭類似, 而且肌節長度縮短, 這導致收縮性減弱；此外, 肌調節蛋白的基因的表達被改變, 并且這些改變在成年后持續存在。

綜上所述, 宮內環境在關鍵發育階段的重要性顯而易見,而出生后早期的環境也同樣具有重要的意義。產后的加速增長, 即所謂的“追趕”生長, 是觸發高血壓的一個重要因素,而且會導致成年后心血管并發癥的發生［9］。目前臨床上仍然沒有將胎兒IUGR作為CVD的危險因素, 然而從上述可見其重要性。因此, 選擇高風險人群, 對于IUGR胎兒進行早期監測能預測長期心血管預后。最近的一項前瞻性研究指出,胎兒超聲心動圖可以早期識別IUGR胎兒而預測出生后高血壓和動脈重構發生情況［10］。

胎兒IUGR是一個非常復雜的、多因素的疾病, 可影響胎兒的發育且往往導致多種圍產期疾病和產后并發癥, 包括死亡。上述大量證據證明在生命的早期出現胎兒IUGR將導致成年后CVD的發生。對于IUGR患者的防治, 最重要的是盡可能早地檢測心血管疾病的風險, 及時推出預防性干預措施。

［1］ Berenson GS.Childhood risk factors predict adult risk associated with subclinical cardiovascular disease:The Bogalusa Heart Study.Am J Cardiol, 2002,90(10):L3-7.

［2］ Barker DJ, Osmond C, Golding J, et al.Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease.BMJ, 1989,298(6637):564-567.

［3］ Gluckman PD.Developmental origins of disease paradigm:a mechanistic and evolutionary perspective.Pediatr Res, 2004,56(3):311-317.

［4］ Demicheva E, Crispi F.Long-Term Follow-Up of Intrauterine Growth Restriction：Cardiovascular Disorders.Fetal Diagn Ther, 2013(8):1-11.

［5］ Nuyt AM, Alexander BT.Developmental programming and hypertension.Curr Opin Nephrol Hypertens, 2009,18(2):144-152.

［6］ Watkins AJ, Lucas ES, Torrens C, et al.Maternal low-protein diet during mouse preimplantation development induces vascular dysfunction and altered renin-angiotensin-system homeostasis in the offspring.Br J Nutr, 2010,103(12):1762-1770.

［7］ Nishina H, Green LR, McGarrigle HH, et al.Effect of nutritional restriction in early pregnancy on isolated femoral artery function in mid-gestation fetal sheep.J Physiol, 2003,553(2):637-647.

［8］ Villar J, Belizan JM.The timing factor in the pathophysiology of the intrauterine growth retardation syndrome.Obstet Gynecol Surv, 1982,37(8):499-506.

［9］ Huxley RR, Shiell AW, Law CM.The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure：a systematic review of the literature.J Hypertens, 2000,18(7):815-831.

［10］ Cruz-Lemini M, Crispi F, Valenzuela-Alcaraz B, et al.A fetal cardiovascular score to predict infant hypertension and arterial remodeling in intrauterine growth restriction.Am J Obstet Gynecol, 2014,210(6):552.

2014-04-03］

524000 廣東醫學院(陳文江)；廣東醫學院附屬醫院心血管內科(陳燦)

陳燦