高取代羥丙纖維素對深凹形片劑裂片的影響

★ 陶學仁 付剛劍 張禮仲

(江中藥業股份有限公司 江西 南昌 330096)

羥丙纖維素是由堿性纖維素與環氧丙烷在高溫高壓下反應而得的非離子型纖維素醚，根據其取代基羥丙氧基含量的不同， 分為低取代羥丙纖維素(L-HPC)和高取代羥丙纖維素(H-HPC)。2010年版中國藥典收載的羥丙纖維素實際是L-HPC，而 USP/NF中收載的羥丙纖維素(Hydroxypropyl cellulose)為H-HPC。 L-HPC主要作為片劑干粘合劑和崩解劑使用；而H-HPC具有良好的熱塑性、黏性和成膜性，較低分子量規格的H-HPC可以做為粘合劑，成膜劑等，較高分子量規格的H-HPC可以用作親水凝膠骨架材料和流變學調節劑等[1,2]。 Pfizer公司生產的Lipitor(Atorvastatin)，Lupin公司生產的Simvastatin，Astrazeneca公司生車的Nexium(Esomeprazole)，Sandoz公司生產的Omeprazole，BMS公司生產的Plavix(Clopidogrel)等處方中均含H-HPC。

撲熱息痛是脆性較大的原料，可壓性差且載藥量較大，片劑壓制過程中較易發生裂片現象。而深凹型片劑相對一般的淺弧型標準圓片或斜平片，在出片時面臨的踢片力更大，更容易發生裂片現象，如果能有效的解決深凹片的裂片現象，那其他片型的裂片問題就會迎刃而解。故本研究以載藥量94%的撲熱息痛片為模型，以L-HPC為對照，考察H-HPC對深凹片劑裂片現象的改善，以期為制劑研發人員解決裂片問題提供有益的思路和方法。

1 儀器與材料

1.1 儀器 高剪切制粒機(PMA-1，Niro GEA)；壓片機(Mini Press II，Karnavati Engineering，India)；脆碎度測定儀(TAR 200，Erweka)；片劑硬度測定儀(TBH300MD，Erweka)。

1.2 材料 撲熱息痛(湖北遠成藥業)；高取代羥丙纖維素(Klucel EXF，美國Ashland Inc.)；低取代羥丙纖維素(L-HPC，瑞泰精細化工有限公司)；微晶纖維素(MCC101，臺灣明臺)；交聯聚維酮(Polyplasdone PVPP XL，美國Ashland Inc.)。

2 方法與結果

撲熱息痛片采用高剪切濕法制粒工藝制備，主藥含量94%。深凹形沖模的直徑為7.5mm，凹度為2.3mm。

脆碎度測定方法：按照中國藥典2010年版二部附錄XG片劑脆碎度檢查法測定[3]。

2.1 粘合劑種類和用量的比較 由于L-HPC和H-HPC的主要用途均可作為粘合劑，本實驗對其效果進行比較。H-HPC選擇的是低分子量的Klucel EXF。處方見表1。

表1 粘合劑的比較

制備方法為將處方量撲熱息痛，羥丙纖維素和微晶纖維素過80目篩，置高剪切制粒機中混合均勻后，加入適量水混勻，過20目篩制粒，干燥至水分約2%～4%，加入硬脂酸鎂，混合，壓片即可。監測壓片過程中出現的裂片數量，制得的片劑測定脆碎度，結果如下：

表2 不同粘合劑的結果

與L-HPC相比，Klucel EXF對裂片現象具有明顯改善作用，而且隨著用量的增加，裂片比例顯著降低。只有Klucel EXF用量4%時，脆碎度合格，其余三個處方均出現頂裂而不合格。

2.2 加入方法的影響 Klucel EXF 作為粘合劑時既可以粉末形式與其他輔料混合再加水制粒(內加)，也可以將其配成一定濃度的水溶液加入固體底物中制粒(外加)。處方按照F2和F3，考察加入方法對Klucel EXF粘合劑效果的影響。

表2 加入方法的影響

同一個處方，由于粘合劑加入方法的不同，對片劑裂片程度的影響也不同。一般來說，內加時由于粘合劑接觸水分的時間較短，且不充分，粘結效應沒有完全發揮，而外加時由于粘合劑以溶液形式存在，與物料接觸更充分，故粘結效果相對更好。

圖1 撲熱息痛溶出度測定結果

(Rt：t時間對照制劑的累積釋藥百分率；Tt：t時間受試制劑的累積釋藥百分率；n：取點數目)

結果，2.5% Klucecl EXF內加，4% Klucecl EXF內加或外加片劑的溶出度相似因子(f2)分別為76，72和73，表明各處方的溶出度具有相似性。不論是粘合劑KlucelEXF的用量由2.5%增加至4%時，還是改變KlucelEXF的加入方法，與兼具粘合劑與崩解劑性能的L-HPC相比，主藥的溶出度均無顯著差異。但是只有采用粘結性能優異的Klucel EXF，且用量達到4%，才能達到有效降低裂片現象的作用。

3 討論

羥丙基纖維素由于羥丙基取代度的不同，性質和應用差異甚遠，L-HPC和H-HPC切不可混淆。L-HPC具有崩解劑作用，這是H-HPC所不具備的。作為粘合劑時，低分子量的H-HPC因為其較低的玻璃態轉化溫度，較好的塑形形變，是更為優異的片劑粘合劑，可以顯著降低脆碎度，減少裂片現象，改善片芯質量。

[1]G W Skinner, W W Harcum, K M Lusvardi,et al.Evaluation of Hydroxypropylcellulose as a Direct Compression binder[C].2003 Aamerican Association of pharmaceutical Scientist Annual Meeting, 2003:26-30.

[2]T Durig,K M Lusvardi,W W Harcum.Use of Hydroxypropylcellulose to enhance roller-compacted granulation compactibility[C].2004 Aamerican Association of pharmaceutical Scientist Annual Meeting,2004: 7-11.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典﹒二部[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄89,235.