肌內注射神經生長因子聯合早期干預對缺血缺氧腦病的療效研究

孔令霞 常永霞 許津莉 麻利娟 王淑霞 張凡

·論著·

肌內注射神經生長因子聯合早期干預對缺血缺氧腦病的療效研究

孔令霞 常永霞 許津莉 麻利娟 王淑霞 張凡

目的 探討肌內注射神經生長因子(NGF)聯合早期干預對新生兒缺血缺氧腦病(HIE)機制的意義。方法選取70例缺血缺氧腦病患兒，足月兒54例，早產兒16例，隨機分成試驗組和對照組，每組35例。對照組常規治療護理和觸、聽、視覺、前庭功能訓練,試驗組在對照組治療的基礎上肌內注射神經生長因子。觀察2組治療效果，并于3、6、9、12、18、24個月檢測2組患兒智力發育指數(MDI)。結果試驗組顯效加有效率明顯高于對照組(P<0.05)；試驗組自3個月起隨月齡增加MDI明顯升高，且6～12個月上升最為顯著；對照同樣存在升高趨勢，但升高幅度除3個月無明顯差別外，其余月份均明顯低于對照組(P<0.05)，且對照組24個月時的指數僅相當于試驗組12月齡的水平。結論早期干預有利于缺血缺氧患兒生長發育，肌內注射NGF聯合早期干預是治療HIE的積極方法。

神經生長因子;早期干預;新生兒;缺血缺氧腦病;智力發育指數

新生兒缺血缺氧腦病(HIE)是腦癱的主要原因，早期積極治療極為重要。早期干預可促進患兒內分泌及免疫系統發育，而局部缺血導致的神經損傷修復需要多種營養分子參與，神經生長因子(NGF)可修復神經元損傷，促進細胞存活，但腦源性NGF表達增加時限短，水平有限，外源性大劑量NGF才具有積極的治療效果。本試驗采用早期干預和肌內注射NGF聯合治療HIE患兒，希望為HIE患兒的治療提供積極方法和初步理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院小兒內科、新生兒科2007年10月至2009年6月收治的70例HIE患兒，經臨床診斷符合2004年長沙會議制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[1],其中足月兒54例，早產兒16例，隨機分成試驗組和對照組，每組35例，2組患兒圍產期情況無明顯差別。對照組常規治療護理加觸、聽、視覺、前庭功能訓練,試驗組在對照組治療的基礎上肌內注射NGF。

1.2 方法 2組患兒嚴格按照HIE治療方案，早期、綜合、足夠療程治療，同樣給予足夠通氣換氣功能，血氣和血液酸堿度在正常范圍，使周身各器官有良好灌注，維持血糖正常值，積極控制驚厥，降低顱內壓及觸、聽、視覺、前庭功能訓練。試驗組給予肌內注射NGF(通用名：注射用鼠神經生長因子，廈門北大之路生物工程有限公司生產，規格18 μg)，用2 ml注射用水溶解，肌內注射1次/d，7～10 d為1個療程。視、觸、聽覺、前庭功能訓練方法:參照陳達光教授編制的《0～3歲智能開發與教養》由專門的康復治療師及護士進行訓練。

1.3 療效判定與智力發育指數(MDI)監測 顯效：治療5～7 d，意識轉清，呼吸平穩，哭聲響亮，吸吮有力，心率>100次/min，原始反射可引出，肌張力恢復正常，驚厥明顯減輕或停止。有效：治療8～10 d，意識轉清，呼吸平穩，肌張力有所改善，原始反射部分引出，驚厥減輕。無效：治療10 d以上，各項癥狀無明顯好轉，或繼續惡化(包括放棄治療或死亡)。總有效率=顯效率+有效率。分別于3、6、12、18、24個月進行MDI監測。

2 結果

2.1 2組肌內注射NGF療效分析 試驗組顯效23例，有效5例，無效7例；對照組顯效15例，有效4例，無效16例，試驗組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組肌內注射NGF療效比較 n=35，例(%)

注：與試驗組比較，*P<0.05

2.2 2組MDI動態檢測比較 試驗組自3個月起隨月齡增加MDI明顯升高，且6～12個月上升最為顯著；對照同樣存在升高趨勢，但升高幅度除3個月無明顯差異外，其余月份均明顯低于對照組(P<0.05)，且對照組24個月時的指數僅相當于試驗組12個月齡水平。見表2。

組別3個月6個月12個月18個月24個月試驗組68±9?76±16?99±14?113±11?124±14?對照組66±8 78±18 85±14 92±9 98±15

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

早產兒發生率約為活產嬰兒的5%[2]，特別是早產兒，腦損傷數量增加，可發生精神智力發育障礙，其他有聽力或視力障礙，運動功能發育延遲，肌張力異常，社交、適應能力低，注意力不集中等。甚至是兒童腦癱及癲癇的主要原因，對患兒生存質量造成了嚴重的影響，降低我國人口素質， 也對社會及家庭造成嚴重負擔。而造成上述現象的主要原因是缺血缺氧性腦病[2，3]。

有研究證實早期干預可能有利于新生兒特別是早產兒的智力發育[4]。因2歲以前中樞神經系統發育最迅速、可塑性最強，物理治療的具體機制可能是積極主動的觸、聽、視覺、前庭功能訓練，可增進內分泌及免疫系統功能發育，進而促進嬰兒身體生長發育。同時誘導機體的神經發育，可減少智力障礙。本試驗采用參照陳達光教授編制的《0～3歲智能開發與教養》，由專業的康復治療師和護士進行觸、聽、視覺、前庭功能訓練。接受訓練的嬰兒，迷走神經緊張性、胃泌素和胰島素分泌增加，攝入奶量增加，同時嬰兒焦慮及恐俱不安減少，睡眠時間增加[5]。

NGF是一類對神經細胞營養和保護的多肽分子，生物學活性分為兩種：使神經細胞存活率增高；促進神經細胞突起的伸長活性。具體表現在促進發育中的交感和感覺細胞的分化成熟，維持交感神經元的正常功能；促進離體培養的交感神經元和感覺神經元突起的長出，誘導突起向NGF濃度高的方向生長，決定神經纖維的生長方向，具有趨化性，表現在細胞器增大，酶合成活性增加，促進神經細胞內Ca2+向細胞外釋放[6-8]。但生理情況下NGF腦內含量極微，而且神經細胞相互競爭獲取NGF，否則死亡。而不同原因腦損傷均可引起腦源性NGF表達增加，但缺血性腦損傷引起的NGF表達增加時程短、水平低，只有大劑量外源性NGF補充才可以發揮NGF的保護作用。有實驗顯示：基底大細胞核損傷動物注射NGF可阻止膽堿乙酰轉移酶和乙酰膽堿酯酶的活性下降，改善學習能力。同時也有實驗發現：心室內注射NGF可以增加腦灌注并通過激活DXC的生物合成刺激神經發生分化。提高自由基清除劑的活力，拮抗興奮性氨基酸的神經毒性，穩定細胞內Ca2+濃度[9，10]。有研究證實，NGF可加速HIE患兒急性期腦水腫的消失，有助于生后14 d、28 d的NBNA評分及4個月時CDCC測試升高[11]。本實驗利用外源性NGF補充治療腦缺血缺氧，患兒有效率明顯高于僅采用常規治療加觸、聽、視覺、前庭功能訓練組，說明觸、聽、視覺、前庭功能訓練的確對身體運動和神經系統的發育起到積極作用，而外源性NGF對局部缺血缺氧導致細胞分泌神經營養因子的不足是有利的補充，不僅緩解了新生兒時期的癥狀，而且在長期的隨訪中發現：試驗組MDI明顯高于常規治療加視、觸、聽覺刺激和前庭功能訓練組，說明外源性補充NGF是積極并具有長遠意義的有效治療方法。本實驗說明2歲以內補充NGF有積極的治療效果，可以使MDI明顯增加并于24個月齡時達高峰；同時對照組應用觸、聽、視覺、前庭功能訓練也可以使MDI水平增加，但是12個月后出現增長變緩，說明應盡早使用外源性神經生長因子。當然使用生長因子的時機和劑量尚需在以后的工作中進一步擴大樣本深入研究。

1 劉充德.神經生長因子治療高原地區新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察.中國全科醫學，2012，15：1633-1635.

2 Karagianni P,Sampanis CH,Katsoulis CH.Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections.Hippokratia，2009,13：93-96.

3 Pilsner JR,Hu H,Wright RO.Maternal MTHFR genotype and haplotype predict deficits in early cognitive development in a lead-exposed birth cohort in Mexico City.Am J Clin Nutr，2010,92：226-234.

4 孔令霞，袁美錦，丁曉榮.早期干預對早產兒智力和運動發育影響的研究.中國優生與遺傳雜志，2012,20：63-64.

5 Uchide N,Toyoda H.Current status of monocyte differentiation-inducing (MDI)factors derived from human fetal membrane chorion cells undergoing apoptosis after influenza virus infection.Gene Regul Syst Bio，2007,1:295-302.

6 Chen L,Maures TJ,Jin H.SH2B1β (SH2-Bβ)enhances expression of a subset of nerve growth factor-regulated genes important for neuronal differentiation including genes encoding urokinase plasminogen activator receptor and matrix metalloproteinase 3/10.Mol Endocrinol，2008,22:454-476.

7 Towers E,Gilley J,Randall R.The proapoptotic dp5 gene is a direct target of the MLK-JNK-c-Jun pathway in sympathetic neurons.Nucleic Acids Res，2009,37:3044-3060.

8 Takei Y,Laskey R.Tumor necrosis factor α regulates responses to nerve growth factor,promoting neural cell survival but suppressing differentiation of neuroblastoma cells.Mol Biol Cell，2008,19:855-864.

9 Kichev AV，Ilieva EV,Ripoll GP.Cell death and learning Impairment in mice caused by in vitro modified pro-NGF can be related to its increased oxidative modifications in alzheimer disease.Am J Pathol，2009，175:2574-2585.

10 Cui B,Wu C,Chen L.One at a time,live tracking of NGF axonal transport using quantum dots.Proc Natl Acad Sci USA，2007，21:13666-13671.

11 王國華，嚴超英，武輝.外源性神經生長銀子治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病臨床療效觀察及探討治療時間窗.中國婦幼保健，2008,23：642-643.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.02.008

075000 河北省張家口市，河北北方學院附屬第一醫院

R 272.1

A

1002-7386(2014)02-0185-02

2013-07-29)