唑來膦酸聯合化療對乳腺癌根治術的療效比較

楊立群

·論著·

唑來膦酸聯合化療對乳腺癌根治術的療效比較

楊立群

目的 觀察唑來膦酸聯合輔助化療治療乳腺癌根治術的臨床療效。方法選擇99 例改良根治術的乳腺癌患者，病理診斷均為Ⅰ～Ⅲ期癌，計算機隨機分2組:48 例接受常規化療患者為對照組，51 例接受唑來膦酸聯合輔助化療治療的患者為試驗組。比較2組的骨密度、骨折情況、生活質量評價和不良反應。結果應用唑來膦酸治療1年后可使腰椎處、髖關節和股骨轉節骨密度分別增加2.38%、0.74%和1.29%；2年后，可使腰椎處、髖關節和股骨轉節骨密度分別增加1.72%、1.85%和2.30%。唑來膦酸聯合化療組患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.42 mmol/L)的平均月份在術后14.6個月;單純化療的患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.78 mmol/L)的平均月份在術后4.2個月。應用唑來膦酸可以顯著降低骨事件發生比例和骨折發生比例。通過對患者的疼痛指數，止痛效果和WHO體能分數的趨勢比較發現，唑來膦酸在前9個月均能有效改善患者的生活質量。通過比較不良反應，應用唑來膦酸本身不會引起各種毒副反應。結論應用唑來膦酸可以有效緩解乳腺癌根治術患者疼痛和改善生活質量的一種安全有效的方法，能明顯減少乳腺癌術后的轉移率和骨事件發生。

唑來膦酸;乳腺癌根治術;化療；骨事件；游離鈣；疼痛指數

作為一種全身性疾病，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，手術切除是乳腺癌的主要治療方法[1]。乳腺癌的治療在過去20年中有了顯著改善[2]。臨床實踐發現，約70%的晚期乳腺癌患者在手術切除后出現骨轉移，引發骨質疏松、骨破壞等并發癥(臨床表現為高鈣血癥和骨痛)[3-5]。雙磷酸鹽(bisphosphates)是人工合成的焦磷酸鹽分子穩定類似物，對骨的羥基磷灰石結晶(calcium phosphate crystals)具有特異的親和力,具有極強的抑制成骨細胞和破骨細胞活性，雙膦酸鹽類藥物已被廣泛用于治療骨質疏松癥、變形性骨炎、惡性腫瘤骨轉移引起的高鈣血癥和骨痛癥等[6-12]。動物實驗和初步臨床實驗表明雙膦酸鹽可以明顯遏制乳腺癌骨轉移(如溶骨和成骨)的發展，并有效減輕骨轉移所引發的骨骼并發癥(如疼痛)[13,14]。本文收集2002至2009年我院外科診治的乳腺癌患者資料，其中98例行乳腺癌根治術患者采用國內外臨床實踐使用唑來膦酸聯合輔助化療，其療效和安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2002至2009年我院行乳腺癌根治術98例，均為女性；年齡22～74歲，平均年齡53.2歲；左乳45例，右乳48例，雙側先后發病患者5例；所有患者經空心針穿刺病理診斷為Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌。98例行乳腺癌根治術患者符合以下標準：未接受任何相關治療，未參與其他臨床實驗，未患其他骨相關代謝性疾病，預期生存期大于6個月，游離血鈣濃度低于1.40 mmol/L，對雙膦酸鹽耐受。采用計算機隨機分為2組:對照組(n=48)為接受常規化療患者，平均年齡53.4歲;試驗組(n=51)為化療方案聯合唑來膦酸，平均年齡53.1歲。2組臨床因素差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者基本臨床資料 例(%)

1.2 化療方案 所有患者簽署治療知情同意書。根據美國國家綜合癌癥網絡 (NCCN)指南以及國內的實際情況制定化療方案 (國內外臨床實踐發現蒽環類抗生素可顯著提高生存率):靜脈滴注環磷酰胺(CTX) 500 mg/m2,第1、8天；靜脈滴注多柔比星(ADM) 60 mg/m2,第1、2天；靜脈滴注紫杉醇 (TAX)150 mg/m2,第2天；滴注持續時間均為4 h，一個周期為21～28 d，共持續治療6～7個周期。對雌激素或孕激素受體陽性者，加用內分泌治療：絕經后患者每天每次給予阿那曲唑(anastrozole)1 mg，絕經前患者分2次每天給予三苯氧胺10 mg (他莫西芬,tamoxifen),均連續服用。每個療程前后均進行心電圖、肝腎功能、血和尿常規檢查。若中性粒細胞絕對值<1.5×109/L,血小板數目<1×1011/L,或血清天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶高于正常值上限2倍，應推遲化療，并給予粒細胞集落刺激因子(GM-CSF) 60～120 μg/d和保肝治療。治療開始后每周復查血常規1次，治療前后行CT、MRI和B超等檢查，以明確相關病灶的變化。

1.3 預防用藥 化療前30～60 min，肌內注射苯海拉明(H1受體阻滯劑) 20 mg，靜脈注射雷尼替丁(抑制胃酸分泌)50 mg，6 mg格拉司瓊防吐。紫杉醇靜脈滴注前12 h口服地塞米松10 mg，滴注前30 min靜脈推注地塞米松10 mg。

1.4 唑來膦酸治療方案 對照組患者行改良根治術后1周開始化療，試驗組患者乳腺癌改良根治術后除常規給予化療方案外，靜脈滴注唑來膦酸4 mg，連用28 d。

1.5 療效及不良反應評價 手術當天記為隨訪開始，對所有病例每3個月定期隨訪。每年對患者行雙側乳房鉬靶X線片、乳房及腹部彩超、胸部CT 檢查腫瘤最大直徑和垂直經變化、采用雙能X線光骨密度測量儀(dual-energy x-ray absorptiometry,DEXA)測量骨密度(bone mineral density,BMD)和自動生化儀檢測有關生化指標 (游離血鈣濃度)觀察臨床效果：(1)疼痛指數由醫生主持完成，完全無痛記為1分；輕度疼痛(睡眠工作均不受影響)記為2分；中度疼痛 (需要另服鎮痛藥物才能緩解)記為3分；重度疼痛 (需麻醉，疼痛難忍)記為4分。(2)止痛效果評價(平均止痛分數)：治療后疼痛明顯減輕，記為1分；治療后疼痛有所減輕，能正常生活，記為2分；治療后疼痛減輕，但睡眠受影響記為3分；治療后疼痛沒有變化記為4分。(3)體能改善評價標準 (WHO performance score):0級為活動無障礙；1級為活動受影響 (不能從事重體力活動)；2級為活動受限 (臥床休息的時間少于50%)；3級為超過50%的時間需要臥床休息。4級為死亡。不良反應按WHO 統一標準進行評價。

2 結果

2.1 骨密度比較 對照組治療后第1、2年末腰椎、股骨骨密度變化與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組治療后第2年末髖關節骨密度變化與試驗組比較，差異有統計學意義。兩年后隨訪發現，唑來膦酸治療后可使腰椎處、髖關節和股骨轉節骨密度分別增加1.72%、1.85%和2.30%。見表2。

檢測部位骨密度變化試驗組(n=51)對照組(n=48)唑來膦酸治療效果平均值95%置信區間腰椎 第1年末0．18±0．03-2．20±0．06#2．381．36～3．41 第2年末-0．16±0．01-1．88±0．20?1．720．12～3．34髖關節 第1年末0．40±0．97-0．34±0．330．74-0．13～1．60 第2年末1．13±1．26-0．72±0．26#1．850．51～3．20股骨 第1年末0．55±1．08-0．74±0．33?1．290．24～2．34 第2年末0．67±0．13-1．63±0．29#2．300．66～3．94

注：與試驗組比較，*P<0.05，#P<0.01

2.2 骨事件和骨折發生情況比較 2年的隨訪顯示，試驗組最早發現14個骨相關事件：其中骨折3例，轉移灶8例，游離血鈣升高3例；而對照組則發現21個骨相關事件：其中骨折13例，轉移灶7例，游離血鈣升高4例。用Kaplan-Meier曲線作圖發現，試驗組和對照組的骨事件比例差異顯著 (P=0.016)。對照組骨事件集中發生在隨機分組治療后的3～5個月內，隨后骨事件發生比例有緩慢上升；試驗組骨事件發生相對延后，在隨機分組治療的15～20個月內才集中發生骨相關事件。2組發生骨折的比例比較差異有統計學意義(P=0.023)。經自動生化儀檢測，所發生的首次游離鈣升高病例，在試驗組中，共發現3例，濃度測得分別為1.41、1.41和1.42 mmol/L;對照組中，發現4例游離鈣升高病例，濃度測得分別為1.42、1.41、1.78和2.55 mmol/L。試驗組血清中游離鈣濃度增高(95%置信區間為1.41～2.41 mmol/L,平均值為1.42 mmol/L)的平均月份在術后14.6個月 (95%置信區間為4.2～21.4個月);對照組血清中游離鈣濃度增高(95%置信區間為1.42～2.55 mmol/L,平均值為1.78 mmol/L)的平均月份在術后4.2個月(95%置信區間為0.7～14.2個月)。見表3。

2.3 唑來膦酸對患者止痛效果評價 對照組和試驗組在術后開始治療的9個月中，疼痛指數均顯著下降到一個穩定的水平，2組的疼痛指數在后9個月里則逐漸上升到初始水平，顯示化療有助于病情的改善。就2組給藥的平均鎮痛效果而言，唑來膦酸聯合化療組在前15個月可以起到良好的鎮痛效果,唑來膦酸可以有效的緩解患者的疼痛，15個月后,唑來膦酸的鎮痛效果開始逐漸喪失，主要原因可能為患者在化療結束后病情加重，唑來膦酸鎮痛效果已不足以抵消病情加重引起的疼痛。而WHO體能分數在2組中相近，顯示唑來膦酸不能有效改善患者體能。

表3 術后首次骨事件檢測結果 例

2.4 不良反應 試驗組在疲勞、面部潮熱、腹瀉、惡心嘔吐、嗜睡、脫發、紅斑皮疹、轉氨酶升高、白細胞下降發生率較對照組稍低，但差異均無統計學意義(P>0.04)，而唑來膦酸卻可以明顯降低關節疼痛(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應比較 例(%)

注：與試驗組比較，*P<0.05

3 討論

骨轉移是惡性腫瘤常見的并發癥，因此對惡性腫瘤骨轉移的治療也越來越引起關注。目前， 惡性腫瘤骨轉移的治療措施包括內分泌治療、化療、放療以及生物治療雙膦酸鹽治療，其中雙膦酸鹽治療以緩解骨痛、恢復正常功能和改善生活質量為目的,能降低骨相關事件(疼痛、病理性骨折、高鈣血癥)發生的風險，是治療惡性腫瘤骨轉移的主要措施之一[15]。唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。

本文發現，唑來膦酸聯合化療可以明顯增加骨密度和顯著降低和延緩骨事件及并發癥(如疼痛)的發生。應用唑來膦酸在1年和2年后，相比未服用唑來膦酸的化療組，骨密度在各個檢測部位均有明顯增加，且差異均顯著：應用1年后，唑來膦酸治療后可使腰椎處、髖關節和股骨轉節骨密度分別增加2.38%、0.74%和1.29%(P<0.01，P=0.09,P=0.02)；應用2年后，唑來膦酸治療后可使腰椎處、髖關節和股骨轉節骨密度分別增加1.72%、1.85%和2.30%(P<0.05)。通過比較Kaplan-Meier曲線，試驗組和對照組的骨事件比例和發生骨折比例差異顯著。盡管全身性化療藥物可以暫時延緩乳腺癌的轉移，但乳腺癌最終還是逐漸擴散。通常認為，骨組織或其他非骨組織癌細胞分泌的生長因子、細胞因子、人甲狀旁腺激素相關蛋白 (parathyroid hormone related protein)可以通過激活成骨細胞(osteoblasts)和破骨細胞 (osteoclasts)的活性而引發腫瘤的骨轉移(破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解介質，從而形成惡性循環)[16]。可能癌細胞本身就有助于促進骨吸收。隨著骨轉移的趨勢增強，唑來膦酸抑制破骨細胞和成骨細胞的活性被逐漸中和。

乳腺癌發生骨轉移，除伴隨疼痛外，還有高血鈣產生[17,18]。本研究發現，和單純化療方案相比，唑來膦酸聯合化療藥物可以較明顯的延緩血清游離鈣濃度升高時間：唑來膦酸聯合化療組患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.42 mmol/L)的平均月份在術后14.6個月;單純化療的患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.78 mmol/L)的平均月份在術后4.2個月。通過對患者的疼痛指數，止痛效果和WHO體能分數的趨勢比較發現，唑來膦酸在前9個月均能有效改善患者的生活質量。主要原因可能是前9個月還處于化療階段，唑來膦酸可以增強化療藥物抑制或穩定癌細胞的活性，故骨轉移可以被有效抑制。

通過對不良反應的分析，我們發現，長期應用唑來膦酸本身不會引起各種不良反應[18]，和對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，患者對唑來膦酸有良好的耐受性。

以上結果表明，應用唑來膦酸可以有效緩解骨相關事件發生和緩解乳腺癌骨轉移引起的疼痛，可以顯著提高患者生活質量。

雙膦酸鹽具有較強的抑制骨吸收作用，常用于治療骨質疏松癥，可以增加骨量和預防骨折發生的風險，現已廣泛用于惡性腫瘤(乳腺癌、前列腺癌等實體瘤和多發性骨髓瘤)的疼痛治療，是目前最有效的預防和治療腫瘤骨轉移藥物。但也有報道指出，長期應用雙膦酸鹽也有一定的不良反應， 二十多年的臨床實踐證明其利大于弊，但其長期的安全性值得進一步探討。

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