重組人血管內(nèi)皮抑制素在晚期前列腺癌患者中的應(yīng)用

黃國福，冷曉玲

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院 放化療科，新疆 烏魯木齊，830011;2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 超聲科，新疆 烏魯木齊，830011)

前列腺癌是男性高發(fā)的癌癥之一，死亡率居前列，在中國的發(fā)病率也逐步增長[1-2]。目前的臨床治療手段及療效卻無明顯進(jìn)步，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段，但有較大比例的患者對內(nèi)分泌治療無效。抑制腫瘤血管生成治療是目前腫瘤研究的熱點(diǎn)，但在前列腺癌方面的研究較少，本研究探討了內(nèi)分泌及放射治療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素長期治療晚期前列腺癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn): ① 初次經(jīng)病理診斷為晚期前列腺癌患者，Gleason 評分>7，無法行原發(fā)病灶切除術(shù)，拒絕行睪丸切除術(shù)，未行任何抗腫瘤治療; ② 年齡>60歲; ③ ECT或CT、MRI影像學(xué)檢查明確有單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移; ④ 卡氏評分>60; ⑤ 無嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，血壓控制在一級，如有骨轉(zhuǎn)移所致活動(dòng)障礙或癱瘓可納入本組; ⑥ 骨髓抑制在Ⅰ度以下; ⑦ 預(yù)計(jì)存活時(shí)間>12個(gè)月; ⑧ 總前列腺特異性抗原(TPSA)≥100 ng/mL，游離前列腺特異性抗原(FPSA)≥50 ng/mL; ⑨ 簽署知情同意書。

選取2008年6月—2009年10月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的晚期前列腺癌患者40例。年齡54～78歲，中位年齡67歲；肝轉(zhuǎn)移3例，腎上腺轉(zhuǎn)移6例；均有2個(gè)以上骨轉(zhuǎn)移病灶，其中頸胸腰椎、骨盆、髖臼轉(zhuǎn)移7例，胸腰椎轉(zhuǎn)移7例，腰椎、髂骨轉(zhuǎn)移8例，骨盆髖臼轉(zhuǎn)移6例；疼痛評分: 4～7分4例，8～10分14例；所有患者均同意內(nèi)分泌及放射治療。實(shí)驗(yàn)組及對照組各20例。2組患者在年齡、病情等方面無顯著差異(P>0.05)。

1.2 方法

對照組患者均給予病灶部位行放射治療。前列腺病灶局部行三維適形放療，劑量為6 600 cGy。其中脊柱轉(zhuǎn)移患者對轉(zhuǎn)移椎體及臨近1個(gè)正常椎體進(jìn)行放射治療，劑量4 000 cGy。給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，3.6 mg/次，1次/28 d。給予比卡魯胺膠囊，50 mg/d。每月復(fù)查TPSA值，如正常則繼續(xù)使用內(nèi)分泌治療2個(gè)月后停藥，如仍高于正常，則繼續(xù)使用。實(shí)驗(yàn)組患者在對照組的治療基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名恩度，國藥準(zhǔn)字S20050088)，15 mg/d，治療14 d為一療程，間隔7 d再持續(xù)使用至病情進(jìn)展。2組患者均定期進(jìn)行各項(xiàng)檢查，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血功能指標(biāo)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、TPSA、雙源增強(qiáng)CT、ECT、MRI檢查等。

1.3 觀察指標(biāo)

采用羅氏發(fā)光儀檢測TPSA及FPSA，治療期間密切觀察不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 入組情況

治療過程中遵循患者意愿，對照組有10例患者，實(shí)驗(yàn)組有2例患者退出治療，完成治療的實(shí)驗(yàn)組患者18例，對照組患者10例。共隨訪28個(gè)月，至隨訪結(jié)束止無死亡病例。

2.2 2組患者TPSA、 FPSA值比較

治療前2組患者的TPSA、FPSA值無顯著差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組及對照組治療后FPSA、TPSA均顯著降低(P<0.01)。治療3、6、12、28個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者的FPSA、TPSA值均顯著低于對照組(P<0.01)，見表1、2。

2.3 不良反應(yīng)

肝功能檢查見谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平輕度升高，其中實(shí)驗(yàn)組6例，對照組5例，經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)，2組比較無顯著差異(P>0.05)。治療前患者均有骨髓抑制Ⅰ度，治療后實(shí)驗(yàn)組1例骨髓抑制Ⅰ度，15例骨髓抑制Ⅱ度，2例骨髓抑制Ⅲ度；對照組6例骨髓抑制Ⅰ度，4例骨髓抑制Ⅱ度，0例骨髓抑制Ⅲ度；實(shí)驗(yàn)組骨髓抑制Ⅱ度和Ⅲ度患者總例數(shù)顯著高于對照組(P<0.01)。骨髓抑制主要以白細(xì)胞為主，給予升白、升紅、升血小板治療后，可恢復(fù)正常，但停藥后降低。2組患者均有見胃腸道反應(yīng)，2組比較無顯著差異(P>0.05)。2組凝血功能比較無顯著差異(P>0.05)。

表1 2組患者不同時(shí)間FPSA值比較 ng/mL

表2 2組患者不同時(shí)間TPSA值比較 ng/mL

3 討 論

新生血管對癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移起到?jīng)Q定性作用，對前列腺癌也是如此，且更加影響前列腺癌的預(yù)后[3-5]。重組人血管內(nèi)皮抑制素通過打破血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡，阻止新生血管的生成，達(dá)到“餓”死腫瘤的目的[6]。最初重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌，療效肯定，有效率高，不良反應(yīng)小[7]，而獲得SFDA審批。

分子靶向藥物在前列腺癌的治療中可獲一定的臨床療效，但需長期使用，停用或間隔時(shí)間過長，再使用該藥物后病情可迅速惡化[8]。本院也有與之相似的臨床病例，患者在停藥后病情迅速進(jìn)展。相關(guān)文獻(xiàn)[9]報(bào)道，在結(jié)腸癌患者的治療中已經(jīng)明確了貝伐單抗的療效不亞于化療，甚至在非小細(xì)胞肺癌的治療中療效更優(yōu)于化療。國內(nèi)有報(bào)道，在骨血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者中使用重組人血管內(nèi)皮抑制素，可單藥維持3年，療效較佳[10]，未見相關(guān)副作用，進(jìn)一步證實(shí)了長療程使用該藥物的安全性及有效性。

目前尚未見重組人血管內(nèi)皮抑制素用于前列腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)長療程重組人血管內(nèi)皮抑制素治療明顯優(yōu)于單用內(nèi)分泌及放射治療，患者FPSA、TPSA水平穩(wěn)定，對于前列腺癌這一激素依賴性癌癥而言，意義更加重大。在乳腺癌這一激素依賴性癌癥中能否有效，尚待進(jìn)一步研究探討。

長周期使用重組人血管內(nèi)皮抑制素副作用較小，僅有胃腸道反應(yīng)。但患者易出現(xiàn)骨髓抑制的情況，考慮與藥物阻斷新血管的生成，導(dǎo)致骨髓造血原料缺乏有關(guān)，或僅與骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨髓受損有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療前列腺癌優(yōu)于單用內(nèi)分泌及放射治療，可使FPSA、TPSA長期維持在極低水平，副反應(yīng)較少，在此基礎(chǔ)上提高生活質(zhì)量，延長生存期。

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