IgA腎病患者血漿不對稱二甲基精氨酸的臨床價值

董春霞 劉冰 胡天曉 牛凱

·論著·

IgA腎病患者血漿不對稱二甲基精氨酸的臨床價值

董春霞 劉冰 胡天曉 牛凱

目的通過分析經腎活檢證實為IgAN的患者ADMA水平與常規臨床指標的關系，判斷ADMA作為新型生物標志物在IgA腎病診治中應用的可行性。方法選取2011年1月至2012年7月經腎活檢證實的IgAN患者82例，由體檢中心選取健康志愿者28名作為對照組，均抽取空腹血測量血漿不對稱性二甲基精氨酸(ADMA)、血糖(GLU)、血脂(Lipid)、蛋白尿(Proteinuria)、尿素氮(BUN) 、肌酐(Scr)、尿酸(Uv)水平。血漿ADMA采取試劑盒以ELISSA方法測得。生化指標于化驗室采用酶學指標測得。eGFR采用公式測得。并使用酸沉淀比濁法進行定量測定24 h尿蛋白定量。記錄各指標情況，分析不對稱二甲基精氨酸(dimethylarginine,ADMA)與其他臨床指標及病理損傷程度的相關性。結果IgA腎病組與對照組相比，膽固醇、三酰甘油水平明顯升高(P<0.01)；血肌酐、ADMA水平明顯升高，eGFR水平明顯減低，較對照組差異有統計學意義(P<0.01)。IgA腎病組血漿ADMA水平較對照組明顯升高(P<0.01)。ADMA與Scr、UP呈正相關(r值分別為0.554、0.503，P<0.01)，與eGFR呈負相關(r=-0.632，P<0.01)；多元線性回歸顯示，ADMA與Scr正相關(β=0.343，P<0.01)，與UP正相關(β=0.331，P<0.01)，與eGFR負相關(β=-0.346，P<0.01)。結論IgA腎病患者與健康對照組相比，在eGFR未發生明顯下降的時期，血清ADMA已出現明顯升高，ADMA可能作為評價IgA腎功能的指標。

IgA腎??；不對稱二甲基精氨酸

IgA腎病是最常見的原發性腎小球疾病，絕大多數患者病情呈慢性進行性發展，其中約1/3的患者在發病10～20年后進展到終末期腎衰竭。預測個體IgA腎病腎功能的進展與結局仍然是一個難題，在IgA腎病患者治療過程中，我們迫切需要一個新的指標，可以早期監測IgA腎病患者腎功能變化，評估腎小球濾過率的下降及腎小球硬化的程度，以更好地管理和治療這一疾病人群。非對稱二甲基精氨酸(ADMA)是一種內源性一氧化氮合酶抑制劑，具有競爭性抑制NOS活性，減少一氧化氮(NO)生成作用[1，2]。ADMA與多種疾病的發生發展相關。本試驗測定了82例經腎活檢證實為IgA腎病的患者的ADMA水平，探究對IgA腎病診療的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年7月我院腎內科住院患者，經腎活檢證實為IgA腎病的患者82例，其中男44例，女38例；年齡19～55歲，平均年齡(36±13)歲。選取同期我院體檢中心健康體檢者28例，其中男14例，女14例；年齡30～52歲，平均年齡(34±11)歲。IgA腎病診斷標準：腎活檢免疫病理檢查在腎小球系膜區有以IgA為主的顆粒狀沉積，同時伴有系膜細胞增生、基質增多、電鏡觀察系膜區電子致密物沉積。

1.2 方法

1.2.1 抽取患者晨空腹靜脈血4 ml，采用日本HITACHI 7600-110型全自動生化分析儀上機自動進樣檢測血生化全項，試劑盒來源于日本日立公司。尿液標本測定24 h尿蛋白定量。

1.2.2 血漿ADMA測定 抽取患者晨空腹靜脈血2 ml，離心15 min，1 000 r/min，取上清液，-80℃凍存待測。ADMA采用ELISA試劑盒測定。

2 結果

2.1 一般情況 與對照組相比，IgA腎病組血清膽固醇、三酰甘油、肌酐水平明顯升高(P<0.01)；eGFR水平明顯減低(P<0.01)。見表1。

表1 2組對象臨床生化指標

項目對照組(n=28)IgA腎病組(n=82)平均動脈壓(mmHg)99±17103±18膽固醇(mmol/L)4.0±0.75.7±2.3#高密度脂蛋白(mmol/L)1.11±0.201.39±0.95三酰甘油(mmol/L)1.4±0.42.7±2.0#尿酸(μmol/L)284±56321±94血肌酐(μmol/L)72±10109±48#eGFR(ml·min-1·1.73m-2)109±1977±29#

注：與對照組比較,*P<0.05,#P<0.01

2.2 血漿ADMA水平 IgA腎病組患者血漿ADMA(0.49±0.17)μmol/L高于對照組(0.22±0.05)μmol/L，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 ADMA與臨床各項指標的相關性分析 ADMA與Scr、UP呈正相關(r值分別為0.554、0.503，P<0.01)，與eGFR呈負相關(r=-0.632，P<0.01)；多元線性回歸顯示，ADMA與Scr正相關(β=0.343，P<0.01)，與UP正相關(β=0.331，P<0.01)，與eGFR負相關(β=-0.346，P<0.01)。

3 討論

NO稱內皮源性舒張因子，是一種重要的生物調節劑。生物體中NO主要來源于細胞合成，不同來源所產生的NO有不同的作用。由于在大多數血管區域，包括腎血管，內皮細胞的新陳代謝活躍，所以內皮細胞的完整性對于維持正常的血管功能至關重要。ADMA為內源性NO合酶抑制劑，已經在動物模型中被證明，可以引起腎小球與腎間質周圍毛細血管缺血，從而導致腎小球硬化和腎間質損傷[3]。CKD患者血漿ADMA水平明顯升高，腎臟是ADMA代謝的主要場所，腎臟組織的損傷可使ADMA降解下降。ADMA在IgA腎病患者體內，通過抑制NO合成，導致腎臟慢性缺血。

3.1 ADMA與蛋白尿 越來越多的證據顯示，蛋白尿并不僅僅是慢性腎臟病(CKD)進展的生物標志物，而且本身可加重腎臟損害，直接導致疾病進展。研究表明，ADMA可以損害腎小球的濾過屏障，從而導致腎小球對白蛋白的通透性增加[4]。本研究證實ADMA與蛋白尿顯著相關。腎小球濾過膜主要由上皮及內皮細胞組成，不論其功能和或形態的改變均可導致對尿蛋白通透性增加，是產生大量蛋白尿的重要原因。ADMA可以加重蛋白尿，加重腎臟損害。ADMA在細胞中的含量較血漿中更豐富。我們假設，可以通過減少有害細胞的凋亡以減少ADMA的水平。研究證實，RSA阻滯劑可以改善糖尿病腎病患者的蛋白尿和血管內皮功能。在糖尿病腎病1期，使用雷米普利治療，減少循環細胞死亡受體，同時減少ADMA，使得尿蛋白減少[5]。

3.2 ADMA與腎小球濾過率 本研究中，IgAN患者血漿ADMA水平較健康志愿者明顯升高。ADMA作為一種小分子物質，與蛋白有較高的結合力。這可以解釋低的腎小球濾過與體內低劑量的游離ADMA有關。不同于傳統的腎功能受損標志物血清肌酐、尿素氮等指標，不僅因為腎功能受損導致的腎臟清除減少、DDAH酶含量減少等原因造成ADMA蓄積，同時ADMA作為內皮功能受損及血管通透性減低的參與因子，也直接作用于腎臟濾過功能的減低。

3.3 ADMA與肌酐 慢性腎臟病的發病機制是復雜的，多種因素導致其進展。在這些因素中，氧化應激被認為是在慢性腎臟病的發展過程中發揮了關鍵作用。有研究顯示，與健康受試者相比，血壓正常的CKD患者全身和腎內氧化應激均明顯增加[6]。這些結果表明氧化應激和慢性腎病的這些患者的進展之間的關系。而ADMA作為內源性NO合酶抑制劑，它的升高被認為是在CKD進展中的第一步。近年來的研究表明，ADMA可能參與了腎臟疾病的進展，高濃度的ADMA預示著腎功能的加速減退。一項關于老年慢性腎臟病患者的隊列研究發現，血漿ADMA的水平是進展為終末期腎臟疾病以及死亡的獨立危險因素[7]。ADMA的濃度升高0.1 mmol/L，便使其進展為終末期腎臟病和導致死亡的危險增加了20%。本研究顯示IgA腎病患者血漿ADMA 水平與肌酐水平呈正相關。結果提示ADMA是能夠反映腎功能的一個標志物。

本研究結果顯示，血漿ADMA水平與蛋白尿、肌酐呈正相關，與eGFR呈負相關。由于ADMA與IgA腎病患者臨床生化指標具有直接的關系，其有望成為新的標志物，為IgA腎病患者臨床診治提供參考。

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2 Ueda S,Yamagishi S,Kaida Y,et al.Asymmetric dimethylarginine (ADMA) may be a missing link between chronic kidney disease (CKD) and cardiovascular disease (CVD),Nephrology,2007,12: 582-590.

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5 Yilmaz MI.Reduced proteinuria using ramipril in diabetic CKD stage 1 decreases circulating cell death receptor activators concurrently with ADMA.A novel pathophysiological pathway? Nephrol Dial Transplant，2010，25:3250-3256.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.034

項目來源：河北省科學技術研究與發展支撐計劃(編號：12276104D-85)

050051 石家莊市，河北省人民醫院腎內科

牛凱，050051 石家莊市，河北省人民醫院腎內科；

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R 692

A

1002-7386(2014)15-2321-02

2014-01-03)