地高辛血清濃度的相關影響因素分析

白萬軍 赫立恩 馬銀玲 張玥 安靜 董占軍

·藥物研究·

地高辛血清濃度的相關影響因素分析

白萬軍 赫立恩 馬銀玲 張玥 安靜 董占軍

目的通過對地高辛血清濃度的監測結果進行分析，研究臨床影響地高辛血清濃度的相關因素，為臨床合理用藥提供參考依據。方法收集80例進行地高辛血清濃度監測的病歷資料。采用統計學方法將地高辛血清濃度與多種因素進行相關性分析及多元線性回歸分析。結果地高辛血清濃度在0.5～2.0 ng/ml的患者比例為51.25%，其中中毒反應發生率為29.27%，>2.0 ng/ml占48.75%，中毒反應發生率高達74.36%。在發生中毒反應的病例中，以冠心病36.58%，風濕性心臟病21.95%，及擴張型心肌病14.63%為易發生中毒反應的基礎疾病。地高辛總量、肌酐、螺內酯與地高辛血清濃度呈正相關(r值分別為0.256、0.317、0.261，P<0.05)，體重與地高率濃度呈負相關(r=-0.285，P<0.05)。結論地高辛血清濃度高出參考范圍易導致中毒反應發生，其中冠心病、風濕性心臟病及擴張型心肌病為疾病的主要類型；地高辛總量、肌酐、體重、螺內酯能顯著影響地高辛血清濃度。臨床醫師或藥師在治療過程中應考慮這些相關因素對地高辛血清濃度的影響，從而提高臨床治療效果，降低中毒反應的發生。

地高辛；血清濃度；治療藥物監測；影響因素；相關性

地高辛屬于洋地黃類強心苷，是美國食品和藥品管理局批準用于慢性心力衰竭治療的洋地黃類制劑中惟一的藥物，國內廣泛用于心衰以及某些類型的心律失常等心臟疾病的一線治療[1]。然而地高辛臨床治療指數低、有效治療范圍窄[2]，一般有效濃度范圍僅為0.50～2.00 ng/ml[3]。由于地高辛藥動學和藥效學參數個體差異大，易受多種影響因素的干擾[4]，造成地高辛血清濃度波動幅度過大，易發生治療不足或洋地黃中毒等不良反應。通過對地高辛血清濃度影響因素進行分析研究，篩選出相關干擾因素進行合理調整，可以避免地高辛過量中毒和保持有效濃度，提高治療效果。本文通過收集我院2012年地高辛血清濃度監測的患者病歷資料80例，其中男39例，女41例；年齡26～93歲，平均年齡(68±15)歲；體重40～84 kg，平均體重(63±9)kg；基礎疾病有冠心病，風濕性心臟病，擴張型心肌病、先心病、心律失常等；合并疾病包括腦梗死、高血壓、糖尿病等。通過分析人口學，疾病，給藥總量、生化指標、聯合用藥、中毒反應等多種因素與地高辛血清濃度的關系，研究顯著相關影響因素，為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2012年1月至2012年12月在我院進行地高辛血清濃度監測的住院患者80例，其中男39例，女41例；年齡26～93歲，平均年齡(68±15)歲；體重40～84 kg，平均(63±9)kg?；A疾病有冠心病，風濕性心臟病、擴張型心肌病、先心病、心律失常等。合并疾病包括腦梗死、高血壓、糖尿病等，要求連續服藥期間的監測結果，排除停用地高辛后的復測結果。收集患者的性別、年齡、體重，科室、主要診斷，地高辛給藥總量、ALT、AST、血鉀、肌酐、尿素，中毒反應包括除外其他原因的癥狀(惡心、嘔吐、視力模糊等)和心律失常。聯合用藥包括其他洋地黃類、利尿劑、胺碘酮、ACEI、促胃動力藥、激素及中藥。地高辛和聯合藥物均采用給藥總量作為評價參數，即患者入院后從開始給予地高辛至進行地高辛血清濃度測定這段時間的各個給藥總劑量。

1.2 監測方法 采用微粒子酶免疫法測定地高辛血清濃度，儀器：Abbott AxSYM SYSTEM 全自動免疫分析儀，美國雅培公司生產。試劑：Abbott 原裝配套試劑。標準曲線校正、室內質控和室間質評均符合要求。

1.3 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，以地高辛血清濃度為因變量，各影響因素為自變量，進行相關檢驗，最后按照逐步回歸法進行多元線性回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 地高辛血清濃度分布與中毒反應 地高辛血清濃度范圍為0.72～7.50 ng/ml，平均濃度為(2.3±1.4)ng/ml，在臨床參考范圍0.5～2.0 ng/ml的有41例，占51.25%，其中中毒反應12例發生率為29.27%(12/41)，>2.0 ng/ml有39例，占48.75%，中毒反應29例發生率高達74.36%。在發生中毒反應的41例中，以冠心病36.58%(15/41)，風濕性心臟病21.95%(9/41)，及擴張型心肌病14.63%(6/41)為易發生中毒反應的基礎疾病。

2.2 相關分析 中毒反應表示為臨床癥狀、心律失常分別計為1，既有臨床癥狀又有心律失常計為2，沒有中毒反應表示為0，結果顯示二者呈正相關(r=0.551，P<0.01)。將地高辛血清濃度與患者年齡、體重、地高辛給藥總量、ALT、AST、血鉀、肌酐、尿素、西地蘭、呋塞米、氫氯噻嗪、布美他尼、托拉塞米、螺內酯、胺碘酮、培哚普利、卡托普利、多潘立酮、甲潑尼龍、參麥、丹參多酚酸鹽進行相關性分析，并對相關系數進行假設檢驗。結果顯示，與地高辛血清濃度有顯著相關性的影響因素有體重、地高辛總量、肌酐、尿素、呋塞米、氫氯噻嗪、螺內酯7個因素(P<0.01)。見表1。

表1 各影響因素與地高辛血清濃度相關檢驗結果

影響因素尿素西地蘭呋塞米氫氯噻嗪布美他尼托拉塞米螺內酯相關系數0.2720.1690.3360.2560.1960.1620.506P值0.0150.1350.0020.0220.0820.1520.000

影響因素胺碘酮培哚普利卡托普利多潘立酮甲潑尼龍參麥丹參多酚酸鹽相關系數0.0450.006-0.0940.199-0.0990.157-0.010P值0.6900.9560.4100.0770.3860.1650.932

2.3 多元線性回歸分析 通過逐步引入法進行變量篩選，引用判別標準為P<0.05，剔除判別標準為P>0.10，先后建立4個模型：模型1只引入自變量地高辛總量；模型2引入自變量地高辛總量和肌酐；模型3引入自變量地高辛總量、肌酐和體重；模型4引入自變量地高辛總量、肌酐、體重和螺內酯。方差分析表對每引入1個變量時均進行分析，引入地高辛總量、肌酐、體重和螺內酯4個自變量時，F檢驗差異有統計學意義(P<0.01)，剔除變量為呋塞米、氫氯噻嗪和尿素。說明地高辛血清濃度與地高辛總量、肌酐、螺內酯呈正相關(P<0.05)，與體重呈負相關(P<0.05)。見表2、3。

表2 地高辛血清濃度與地高辛總量、肌酐、體重和螺內酯方差分析結果

3 討論

3.1 地高辛血清濃度與中毒反應 地高辛血清濃度與中毒反應呈顯著的正相關性，隨著地高辛血清濃度的升高，中毒反應率也明顯增加。臨床地高辛治療范圍有細微區別，《臨床藥理學》確定地高辛血清治療濃度范圍為0.8～2.0 ng/ml[5]，而《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》2005年版[3]、2010年版[6]均為0.5～2.0 ng/ml。當地高辛濃度大于2.0ng/ml時，中毒反應發生率高達74.36%。然而在0.5～2.0 ng/ml范圍內并不意味著地高辛不會發生中毒反應，本研究表明在此范圍內地高辛中毒反應發生率為29.27%，這與患者的基礎疾病、個體差異等諸多影響因素密切相關，本研究發現冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病為中毒反應發生的高發基礎疾病。當心肌受損時，不僅使地高辛藥動學發生改變，而且對地高辛的分布、消除也會產生影響。這時心肌處于缺氧、缺血、炎癥等情況下，通常會增加心肌自律性，對地高辛的敏感性增加，極易發生中毒。

表3 地高辛血清濃度影響因素的多元回歸分析結果

3.2 地高辛血清濃度的相關影響因素

3.2.1 地高辛給藥總量：臨床地高辛的給藥劑量一般為0.125 mg/d或0.25 mg/d，由于地高辛體內平均半衰期(t1/2)為36～48 h[7]，長期應用會在體內形成蓄積。此外在給藥過程中經常出現按照臨床需要調整劑量的情況，因此以日給藥劑量為評價指標不能充分說明給藥量的多少，本文嘗試將一段時期內的給藥總量作為評價指標，分析其與血清濃度的相關性，結果表明與地高辛血清濃度首要相關因素為地高辛給藥總量。因此說明臨床在確定日給藥劑量時，也應考慮給藥時間的長短，避免出現雖然日給藥劑量偏低，但是較長時間應用引起地高辛血清濃度超出有效范圍，導致中毒反應發生。

3.2.2 肌酐：肌酐作為體現腎功能的特異性指標，可以代表腎功能說明與地高辛血清濃度間的密切關系。本研究顯示二者相關性具有顯著的統計學意義。由于地高辛60%～90%以原型經經腎臟排泄，大部分通過腎小球濾過，少數經腎小管分泌入管腔排出，因而腎功能不全時地高辛排泄明顯受阻，腎功能正常者地高辛的(t1/2)為36～48 h，腎功能不全者地高辛t1/2可延長至80～120 h[8]。因此腎功能障礙可引起地高辛排泄減慢，血藥濃度升高，甚至中毒反應發生。

3.2.3 體重： 地高辛口服吸收后廣泛分布于心、骨骼、肌肉、肝、腎等全身組織?；颊唧w重增高，則地高辛的表觀分布容積相應增大，地高辛血清濃度相對偏低。目前相比較體重較為準確的指標為體質量，這是因為肌肉組織含量是影響血清地高辛濃度的主要因素之一，當體內骨骼肌總量下降、體質量減輕，血藥濃度可相對增高[9]。本研究雖未評價體質量的影響，但是通過初步評價體重對地高辛血清濃度的影響，結果表明體重與地高辛血清濃度具有多元線性關系。

3.2.4 螺內酯：由于治療心血管疾病經常需要聯合用藥，因此藥物之間的相互作用對于體內藥動學/藥效學的影響不容忽視，通過本研究分析的聯合藥物包括其他洋地黃類、利尿劑、胺碘酮、ACEI、促胃動力藥、激素、中藥等結果表明只有螺內酯與地高辛血清濃度的相關性表現出顯著的統計學意義，具有多元線性關系。這是因為一方面螺內酯可延長地高辛在體內的半衰期，造成體內地高辛代謝延長，血清濃度增高[3]；另一方面由于目前采用的地高辛血清濃度測定方法為熒光偏振免疫法或微粒酶免疫法，不可避免存在免疫法固有的交叉反應干擾，典型的來源有地高辛樣免疫活性物質的影響，如螺內酯及其代謝物等[10]，造成地高辛血清濃度“假性”增高或降低[11，12]。因此，這僅說明螺內酯與地高辛血清濃度監測結果之間具有顯著相關性，與地高辛體內濃度變化是否具有統計學關系還需進一步研究。

本研究發現地高辛總量、肌酐、體重、螺內酯能顯著影響地高辛血清濃度，呈多元線性關系。此外，在現有免疫學測定方法下，地高辛劑量不能完全決定血藥濃度，而血藥濃度也不能完全決定臨床療效。臨床醫師或藥師應詳細了解患者的病理、生理狀態，分析可能引起地高辛血清濃度變化的相關因素，準確判斷地高辛血清濃度監測結果，制定出適宜的個體化給藥方案，確保臨床療效，減少中毒反應的發生。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.054

050051 石家莊市，河北省人民醫院藥學部

董占軍，050051 石家莊市，河北省人民醫院藥學部；

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R 969.11

A

1002-7386(2014)15-2363-03

2014-01-22)