心肌缺血再灌注損傷所致血管功能障礙研究進展

柴峰 于忠娟

缺血性心臟病仍然是威脅人類健康的頭號殺手。目前的干預措施是依靠經皮介入治療、血栓溶解劑或抗凝血劑迅速開通閉塞的冠狀動脈。然而, 這些治療都伴隨著缺血再灌注損傷的不利后果, 現對缺血再灌注損傷引起的血管功能障礙總結如下。

1 心肌缺血再灌注損傷導致的微血管功能障礙

心肌缺血和再灌注與血管表型有關, 包括：血管通透性增加, 內皮細胞炎癥, 血管舒張和血管收縮因子以及凝血激活與補體系統之間的不平衡等。缺血再灌注損傷之后對人體產生的微血管功能障礙可能導致呼吸衰竭, 表明低氧血癥和肺水腫不是由心力衰竭引起, 而是由肺泡毛細血管屏障功能的破壞而引起的, 可導致微血管通透性的增加［1］。這種微血管功能障礙類型可以在心臟器官移植患者發生的移植性心肌缺血再灌注情況中出現。在缺血時期, 血管缺氧可以導致血管通透性增加, 利用培養的內皮細胞暴露于環境性低氧環境下(2%氧分壓, 超過24 h)的研究表明暴露于缺氧情況后的血管通透性增高是由環磷酸腺苷(cAMP)的低水平而引起的。相似的是暴露于低氧環境下的小鼠肺水腫加重、白蛋白泄漏到多個器官、細胞因子水平增加、補體系統激活、白細胞內皮細胞黏附和血小板白細胞聚集, 進一步加重了再灌注之后微血管功能障礙。一項關于鐮狀細胞病的小鼠模型與輸血相關性肺損傷的研究涉及到中性粒細胞減少現象, 在微循環損傷中中性粒細胞超微結構域介導與內皮細胞、紅細胞或血小板的相互作用［2］。再灌注之后減輕血管松弛, 可以導致無復流現象, 在梗死相關的閉塞血管重新開啟后以微血管血流的阻抗力增加為特征。在缺血心肌損傷大鼠模型中, 缺血誘導的微血管外周細胞的持久性收縮, 對氧化硝化反應的抑制可緩解外周細胞收縮, 降低紅細胞聚集和重新恢復血管通暢,改善組織的存活率。這項研究結果確實表明微血管壁是氧自由基和氮自由基的主要來源, 可導致缺血-再灌注, 誘導微血管功能障礙［3］。

2 心肌缺血處理(預處理、后處理和遠程調節)

缺血預處理是一項實驗性策略:縮短暴露時間、缺血的非致命時期可減輕缺血-再灌注后的組織損傷。例如在肝移植術前或主要肝切除術前對移植部分的缺血預處理。與缺血預處理相似的是在再灌注期間短暫缺血發作期的應用與心肌梗死面積減少有關, 稱為后處理［4,5］。一項隨機、對照組、多中心研究調查后處理是否保護人的心臟在冠狀動脈血管形成術, 在急性心肌梗死后發現有益效應。當冠狀動脈支架插入到閉塞的冠狀動脈形成再灌注后, 通過應用1 min通脹和1 min收縮的四個時期(球囊血管成形術)后處理在復流1 min內開始［6］。另外一項臨床研究表明后處理與急性心肌梗死后長達1年時間的心臟功能改善有關。遠程缺血處理由反復肢體短暫缺血引起, 在急性心肌梗死患者的心肌搶救中最近被發現有效［7］。

3 增加心肌缺血耐受性的代謝策略

在缺血期間, 從脂肪酸獲得的能量要多于更高效的氧化糖酵解, 在一個較長的時間內允許組織在缺血期間維持細胞活力。這種代謝開關/轉換在HIF轉錄因子的直接控制下,當氧化水平下降時, 它的穩定性就是負責糖酵解酶的轉錄誘導。HIF的穩定性是由氧傳感脯氨酸羥化酶(PHD酶)調節的,PHD酶有3種亞型PHD1、PHD2、PHD3, PHD1缺少可降低氧氣釋放量, 在缺血性骨骼肌中, 通過重新變成葡萄糖代謝到一個更多的厭氧ATP產生路線, 通過過氧化物酶體增殖物受體α途徑的激活［8］。

PHD抑制劑更多的典型作用, 它們還具有潛在性的可能需要的結果包括：腫瘤血管正常化。在氧傳感PHD2編碼基因合子缺失的小鼠模型中, 腫瘤血管泄露程度和血管扭曲變形程度減輕了, 被稱作血管正常化效應。例如, 腫瘤血管體系結構的邊界點清晰正常化和分支點正常化。這個效應通過藥理學模仿到通過PHD抑制劑對HIFs的穩定效應。

另外在大鼠模型中的代謝適應性研究在缺血-再灌注期間已經表明線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)的激活與強有力的心肌保護作用相關。ALDH2預防性應用可增加心肌缺血患者的缺血耐受性, 例如冠狀動脈旁路移植術。亞洲人口中40%發現ALDH2基因缺失, 尤其可以從這項治療中獲益。另外研究已經集中于AMP激活蛋白激酶(AMPK)協調能量生成和能源消耗通路調節［9］。并且它的激活已經證明可以保護心臟免受缺血性損傷。AMPK激活似乎可以認為是內源性保護機制, 因為促炎因子巨噬細胞移動抑制因子(MIF), 它的產生可以由缺血引起, 刺激AMPK并且因此促進葡萄糖攝取和心臟保護。這些結果與人成纖維細胞含有低活性MIF促進因子多態現象, 可以減少MIF釋放和AMPK激活在缺血期間的發現一致［10］。

［1］Gao D, Zhang L, Dhillon R, et al.Dynasore protects mitochondria and oves cardiac lusitropy in langendorff perfused mouse heart.PLOS ONE, 2013, 8(4):30-31.

［2］Aragon é s J, Schneider M, Van Geyte K.Deficiency or inhibition of oxygen sensor Phd1 induces hypoxia-tolerance by reprogramming basal metabolism.Nat Genet, 2008, 40(2):170-180.

［3］朱靜峰, 黃冬.氧自由基、鈣超載與心肌缺血再灌注損傷.云南醫藥, 2007, 28(1):67-70.

［4］Hill P, Shukla D, Tran MG, et al.Inhibition of hypoxia inducible factor hydroxylases protects against renal ischemia-reperfusion injury.J Am Soc Nephrolr, 2008, 19(1):39-46.

［5］Bernhardt WM, Wiesener MS, Scigalla P, et al.Inhibition of prolyl hydroxylases increases erythropoietin production in ESRD.J Am Soc Nephrolr, 2010, 21(12):2151-2156.

［6］李樹學,周波,陳飛,等.家兔心肌缺血再灌注損傷模型的制備與評定.哈爾濱醫科大學學報, 2011, 45(3):226-228.

［7］Mazzone M, Dettori D, Leite de Oliveira R, et al.Heterozygous deficiency of PHD2 restores tumor oxygenation and inhibits metastasis via endothelial normalization.Cell, 2009, 136(5):839-851.

［8］劉永國.心肌缺血/再灌注損傷的機制研究進展.醫學綜述,2010, 16(21):3267-3269.

［9］紀偉寧,楊毅寧.心肌缺血-再灌注損傷治療新進展.心血管病學進展, 2011, 32(3):432.

［10］謝雨君.Toll 樣受體2、4與心肌缺血再灌注損傷研究進展.心血管病學進展, 2013, 34(2):240.