響應面法優化2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的合成

劉 娥

(荊楚理工學院 化工與藥學院，湖北 荊門 448000)

響應面法優化2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的合成

劉 娥

(荊楚理工學院 化工與藥學院，湖北 荊門 448000)

以2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸頻哪酯為原料，經Pd/C催化氫化得到2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯。探討反應溫度、反應時間及催化劑用量3個單因素對收率的影響，利用Box-Behnken中心組合實驗，得到最佳工藝條件為：在40 ℃溫度下，m(催化劑)∶m(原料)= 5∶100，反應時間為25 h，得到產物收率最高(87.56%)。

2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯；合成；響應面法

吡啶硼酸頻哪酯，是一類重要的有機中間體，廣泛應用于農藥、醫藥、精細化工等行業[1-3]。有報道稱其可用于合成潛在的酶抑制劑、癌癥的硼中子俘獲治療法等，在抗腫瘤藥物開發方面有著重要意義。近年來，也有關于吡啶硼酸酯衍生物的合成研究報道[4-5]，但收率較低。因此，本文根據已有文獻，設計合成了2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯，并對2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的合成工藝條件進行了探討優化，以期其作為重要的有機中間體，能更廣泛地應用于生物醫藥行業。

2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的合成主要原料為2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸頻哪酯，傳統合成方法有鐵酸還原法、SnCl2還原法、水合肼、Raney Ni加氫、Pd/C催化氫化等。本文采用在Pd/C催化氫化條件下合成，同時參考相關文獻[6-8]，應用響應面法優化合成工藝，使收率可達到87.56%。

反應路線如圖1所示。

圖1 反應路線圖

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

RE-5298型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；YRT-3型熔點儀(溫度計未經校正)，天津天大天發科技有限公司； DPX-400型核磁共振儀；UltiMate3000型液相色譜儀，HPLC-MS/MS (Thermo LCQFleet)，配備電噴霧離子化源(ESI)；Elementar Vario EL cube型元素分析儀。

2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸頻哪酯為自制(HPLC>99.0%)，其余試劑均為化學純或分析純。

1.2 實驗方法

反應瓶中加入2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸頻哪酯(24 g，119 mmol)和200 mL乙酸乙酯，在攪拌下加入Pd/C(1.2 g)，向反應體系中先通入氮氣置換，后通入氫氣(1 atm)，35 ℃下反應25 h,經TLC監測，反應結束后，混合物中加入硅藻土并過濾，濾液濃縮并用重結晶(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)得白色固體16.69 g，收率為78.5%。

目標化合物結構分析：1H NMR:(CDCl3400 MHz)δ：7.88-7.87 (d, J =1.6, 1H)，7.17 (d, J =1.2, 1H)，5.01 (s, 2H)，2.25 (s, 3H)，1.26 (s, 12H)，LCMS: (ESI): m/z 153.1 [M+1-82]+；元素分析結果：實測值(理論值)：C 61.38(61.23)，H 8.14(8.11)，N 11.82(11.96)。

1.3 響應面試驗

通過單因素實驗得知，對于2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的合成反應收率影響較為顯著的因素分別為反應溫度、反應時間和催化劑用量。因此，利用Design-Expert 8.0.6模型軟件，固定2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸頻哪酯的用量為24 g，以反應溫度(A)、反應時間(B)、催化劑用量(C)為自變量，以產品收率(Y)為相應指標，由Box-Behnken中心組合進行三因素三水平實驗。

2 結果與討論

2.1 單因素實驗

2.1.1 反應溫度對收率的影響

按照1.2所示實驗方法，分別在不同溫度下進行反應，結果見表1。

表1 反應溫度對收率的影響

2.1.2 反應時間對收率的影響

地震似乎被該地區的居民作為麻煩事但又是日常生活的一部分而接受。1904年12月12日，Andrew Lawson在加州大學伯克利分校的報紙—— 《加州日報》上寫到：“歷史和記錄顯示此地區的地震從來沒有這么強烈，截至目前根據近來擾動的性質和過去發生的次數判斷，現在不是報警時機”（in Fradkin，2005，25頁）。

按照1.2所示實驗方法，改變反應時間，結果見表2。

表2 反應時間對收率的影響

2.1.3 催化劑用量對收率的影響

按照1.2所示實驗方法，改變催化劑Pd/C用量，考察對反應收率的影響，結果見表3。

表3 催化劑用量比對收率的影響

2.2 響應面法實驗

2.2.1 模型的構建

采用Design-Expert 8.0.6軟件中Box-Behnken方法對合成條件進行響應面設計，數據處理結果見表4和表5。

表4 響應面分析因素與水平

表5 響應面實驗設計及結果

利用Design-Expert對實驗結果進行分析，得二次多項回歸模型：Y=51.49+10.44A+8.12B-14.46C+8.96AB+6.03AC-2.64BC+7.41A2-3.14B2+10.98C2。用響應面分析法對建立的數學模型進行方差分析，結果見表6。

表6 回歸模型的方差分析

續表

2.2.2 響應面分析

由圖2可知，溫度逐漸達到最適合溫度后，反應時間增加會提高收率，繼續延長反應時間，收率反而會降低。反應溫度和催化劑用量作用圖表明，在合適的溫度下，一定量的催化劑可使反應完全進行，收率升高，但繼續加大用量，會使副產物增多，影響收率。利用因素間相互作用得出最佳合成條件為：反應溫度40 ℃，時間為25 h，m(催化劑)∶m(原料)= 5∶100。

圖2 反應溫度、反應時間和催化劑用量之間相互作用對收率影響的響應面圖

2.3 模型驗證實驗

為驗證模型預測的準確性，在溫度為40 ℃，時間為25 h，m(催化劑)∶m(原料)=5∶100下進行3次平行實驗，所得收率分別為：87.35、87.79、88.21，由此證明模型預測效果較好。

3 結果與討論

1)反應過程中，若只改變反應溫度，其他因素保證不變，發現當溫度由25 ℃升至40 ℃時，反應收率可由78.5%提高到87.56%，說明溫度是影響收率的顯著因素。

2)在催化氫化還原硝基過程中，反應壓力也是一個可以改變的因素，但本文中所有反應都是在1 atm壓力下進行的，只考察了溫度、時間和催化劑用量三個因素對反應的影響，對于壓力因素的影響未作探討。

3)對于催化劑的用量，一般是用量越大，收率越高，但是也有可能導致副產物的產生。本文通過具體實驗，發現在其他因素不變的條件下，催化劑用量越大，收率反而下降。

4 結語

經響應面分析和確定2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的最佳合成條件為：m(Pd/C)∶m(2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸頻哪酯)=5∶100，反應溫度為40 ℃，反應時間為25 h，收率為87.56%。所得回歸模型擬合度較好，預測性良好，可為優化2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸頻哪酯的合成工藝提供參考。

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[8] 趙揚,羅金岳.9,10-環亞甲基假紫羅蘭酮的響應面法合成[J].化工進展,2013,32(12):2 982-2 987.

2014-06-05

湖北省教育廳科學技術研究項目(Q20144304)；荊楚理工學院校級科研項目(ZR201411)

劉娥(1980-)，女，湖北廣水人，荊楚理工學院講師，碩士。研究方向：化學藥物合成及分析。

O621.3

A

1008-4657(2014)04-0009-05

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