癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞融合

蔡立英/編譯

●小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞能與巨噬細(xì)胞融合，導(dǎo)致腫瘤生長的變化。俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)癌細(xì)胞生物學(xué)家阿蘭·希爾克認(rèn)為細(xì)胞融合可能是癌細(xì)胞用來改變和獲得優(yōu)勢的另一種工具。

巨噬細(xì)胞通常是人體的保護(hù)者，它們吞噬病原體，清理死細(xì)胞和碎片。但是根據(jù)去年12月15日在新奧爾良舉行的美國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上展示的一篇海報(bào)文章所述，在一些情況下，癌細(xì)胞會(huì)和這些免疫細(xì)胞融合，而有可能變得更具傷害性。研究者表明，當(dāng)巨噬細(xì)胞和小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞放在一起培養(yǎng)的同時(shí)會(huì)發(fā)生融合，而在雜交細(xì)胞中顯示出與普通癌細(xì)胞不同的生長速度，致使研究人員推測雜交可能會(huì)刺激癌癥的發(fā)展。

“他們的研究方法是嚴(yán)密的。”米蘭大學(xué)人文研究所的免疫學(xué)家阿爾貝托·曼托瓦尼（Alberto Mantovani）說，他并沒有參與這項(xiàng)研究。但是，他補(bǔ)充說這些細(xì)胞是在培養(yǎng)皿中而不是在小鼠體內(nèi)融合的。“我們需要知道這種現(xiàn)象在原發(fā)性腫瘤中是否是真實(shí)存在的。”他說。

“我認(rèn)為如果這是真的，會(huì)非常有趣。”南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的癌癥免疫學(xué)家李自海（Zihai Li）說，他也沒有參與到這項(xiàng)研究。但是，他指出細(xì)胞融合在人類癌癥中有多重要還尚不明確。

據(jù)在耶魯醫(yī)學(xué)院研究細(xì)胞融合的癌癥生物學(xué)家約翰·帕維萊克（John Pawelek）說，德國生物學(xué)家奧托·艾歇爾（Otto Aichel）最早在 1911年提出癌細(xì)胞和諸如巨噬細(xì)胞這樣的白血細(xì)胞能夠融合。艾歇爾的假設(shè)是雜交細(xì)胞將會(huì)兼具癌細(xì)胞的增殖性和白血細(xì)胞的遷移特性。這種讓白血細(xì)胞擴(kuò)散到全身的特質(zhì)可以幫助癌癥轉(zhuǎn)移。

一種原理的證明

自艾歇爾的假說之后，科學(xué)研究得出的誘人提示是免疫細(xì)胞確實(shí)會(huì)和癌細(xì)胞融合。然而，“人們對(duì)這種融合是否會(huì)發(fā)生依然持懷疑態(tài)度。”那篇文章的主要作者阿蘭·希爾克（Alain Silk）說，他是俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)的一名博士后癌細(xì)胞生物學(xué)家。

希爾克和他的同事把小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞放在一起培養(yǎng)，在細(xì)胞中添加熒光標(biāo)記物來跟蹤兩種細(xì)胞是否發(fā)生融合。希爾克驚訝地看到一小部分細(xì)胞確實(shí)發(fā)生了融合。“當(dāng)我最初決定做這項(xiàng)研究的時(shí)候，我當(dāng)時(shí)想的是，我要證明這個(gè)觀點(diǎn)不成立。”他說。由女性癌細(xì)胞和男性巨噬細(xì)胞組成的雜交細(xì)胞的染色體數(shù)目增加了，而且XY染色體的這種組合也增多了，這表明細(xì)胞融合確實(shí)發(fā)生了。

希爾克很快注意到癌癥母細(xì)胞與雜交子細(xì)胞之間存在的一個(gè)不同點(diǎn)：當(dāng)原來的癌細(xì)胞以高密度生長時(shí)，會(huì)趨于失去對(duì)培養(yǎng)皿塑料的粘附，而聚集在一起，但是雜交子細(xì)胞即使密度很高，卻繼續(xù)附著在培養(yǎng)皿的底部。最終，研究者把這些細(xì)胞分在70個(gè)互不相同的微環(huán)境中生長，從而確定了雜交在某些情形下會(huì)導(dǎo)致粘附性的改變。雜交細(xì)胞不僅表達(dá)出了每個(gè)母細(xì)胞的一些基因，還表達(dá)出了任何一方母細(xì)胞都沒有表達(dá)出來的一些基因。

接下去，希爾克的研究組將雜交細(xì)胞和其母細(xì)胞暴露給細(xì)胞因子，細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性的細(xì)胞信號(hào)分子。在一些細(xì)胞因子面前，雜交細(xì)胞顯示出生長優(yōu)勢。最后，希爾克和其同事將這些雜交細(xì)胞注射到小鼠中，結(jié)果這些雜交細(xì)胞形成的腫瘤比非融合癌細(xì)胞生長得更快。

希爾克認(rèn)為他的研究是一種原理的證明，而不是關(guān)于癌癥如何進(jìn)展的特定發(fā)現(xiàn)。“我們的研究的確支持了這個(gè)觀點(diǎn)，即細(xì)胞融合會(huì)導(dǎo)致表型變成加快其生長的癌細(xì)胞。”他說。腫瘤內(nèi)的細(xì)胞肯定會(huì)進(jìn)化，通常通過遺傳突變，從而使疾病發(fā)生進(jìn)展。細(xì)胞融合可能是癌細(xì)胞用來改變和獲得優(yōu)勢的另一種工具。

而人們不太清楚的是融合細(xì)胞的哪種表型，如果存在的話，會(huì)與人類癌癥相關(guān)。今年早些時(shí)候帕維萊克及其同事發(fā)表的一項(xiàng)研究成果表明，骨髓衍生細(xì)胞和癌細(xì)胞已在一位人類黑色素瘤患者體內(nèi)融合。這位患者曾接受骨髓移植來治療以前的癌癥，細(xì)胞融合的警示信號(hào)是腫瘤細(xì)胞兼有病人和骨髓捐助者的遺傳背景。但是一般來說，很難確定往往具有更多的染色體數(shù)目的人類腫瘤細(xì)胞，是否是細(xì)胞融合的產(chǎn)品。

不過，融合的巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞可能在人類癌癥中發(fā)揮作用這個(gè)觀點(diǎn)仍然引人注目。一方面，“巨噬細(xì)胞具有天生的融合能力，而腫瘤中則充滿了巨噬細(xì)胞。”希爾克說。癌細(xì)胞同樣有互相融合的傾向。已經(jīng)有研究表明，與腫瘤有關(guān)的巨噬細(xì)胞會(huì)通過分泌獨(dú)立于任何細(xì)胞融合事件的信號(hào)促進(jìn)癌癥發(fā)展。

希爾克說，他和同事現(xiàn)在正在研究雜交細(xì)胞在小鼠血流中的表現(xiàn)，來看它們是否會(huì)顯示出更高的在循環(huán)系統(tǒng)中存活的能力、退出血管的能力，或是在陌生組織中立足的能力——所有這些都是轉(zhuǎn)移瘤在身體的新地盤占據(jù)上風(fēng)的必備素質(zhì)。

“我們認(rèn)為人們應(yīng)該更多地關(guān)注細(xì)胞融合，將其視為腫瘤細(xì)胞可能發(fā)生演變的另一種潛在途徑。”希爾克說。