歐美人腦研究計劃的互補性

李升偉/編譯

讀懂小鼠的思想：當小鼠漫游虛擬現實時，頂部的插圖顯示的是一個由雙質子顯微鏡成像的神經元群體，小鼠則站在泡沫聚苯乙烯球頂部向前奔跑

●動物模型系統和數字化系統的研究，勾勒出大腦研究領域國際化和跨學科的研究圖景。在探索認知人類大腦的研究中，歐美的兩大研究計劃使我們看到了突破所在：美國的重點在于研究新的實驗工具，而歐洲則專注于模型建立和計算模擬。

工具的革命

美國卡夫里基金會科學項目執行副主席米·丘恩（Miyoung Chun）說：“我們對于大腦如何工作的機理并沒有單一而統一的理論，盡管我們已經認識微觀水平的單一神經元，以及宏觀水平上通過功能性磁共振成像（fMRI）技術認識到的腦斑。但是，我們缺乏關于大腦如何在中觀水平上工作的知識。如果我們擁有系統化且綜合性的工具研發，我們就能走得更遠。”

奧巴馬于2013年4月2日宣布的 “使用先進神經技術的人腦研究計劃”（BRAIN），其戰略方向目前仍在定義之中：美國國防高級研究計劃局（DARPA）10月份宣稱，將集中于深度大腦刺激的研究；美國國立衛生研究院（NIH）一份臨時性咨詢報告列出了九項重點研究領域，包括對細胞類型進行統計、制作結構圖譜和將神經細胞活性與行為聯系起來——上述這些項目盡管難以差異化地找出目前還不存在的方法，但如今的一些尖端研究可能為將來的發展提供許多線索。

位于弗吉尼亞的霍華德-休斯醫學研究所（HHMI）珍利亞農場研究園區的羅蘭·朗格（Loren Looger）認為：“認識人類大腦的最好方法是從更為簡單的大腦研究開始。”為此，他制作了編碼動物基因的光遺傳學探針，以此產生神經活性的熒光示蹤物。 “對這些工具的饑渴是巨大的?！蓖瑫r他認為，唯一完全在結構水平上完成作圖的大腦是實驗室中無所不在的美麗隱桿線蟲（蠕蟲）?！八纳窠浵到y有302個神經元，即使這樣，許多奧秘依然存在?！比祟惔竽X擁有大約1 000億神經元，每個神經元又擁有數千個突觸，而“介于蠕蟲和人類之間最有代表性的動物是小鼠和果蠅，它們都是標準的研究模型?！崩矢裾f。

普林斯頓大學的生物物理學家大衛·坦克（David Tank）將類似于朗格發明的探針進行偶聯，配合使用雙質子顯微鏡來觀察神經元點火——如同小鼠漫游虛擬迷宮一般。坦克說：“小鼠知道這不是一種真實的迷宮，但我們得到的所有證據，提示了小鼠從事著與它們漫游真實世界時一樣迷人的認知系統?！?/p>

康奈爾大學的克里斯·許（Chris Xu）則建立了一種三質子顯微鏡，旨在突破深度成像的局限。在對小鼠大腦的觀察（經常是在切除了一些顱骨的情況下）過程中，他說：“我想我可以達到2毫米的深度?！边@樣的深度可以到達灰質和白質，從而可以觀察皮層下神經元。他解釋說，由于白質具有神經纖維的脂肪性髓磷脂保護層，可以強烈地發散光和熱。從視圖的光學角度來說，“我們需要對動物內的大體積進行高空間分辨率的非浸潤性成像，直達單個細胞。”

非浸潤性灌注磁共振成像對成年人腦內的水分子進行示蹤，揭示了大腦回路通路形成了一種柵欄模式。每個著色線代表有大約105個軸索或神經纖維

海德堡大學的神經形態學計算機在一個硅晶片上縮微仿制了20萬個神經元和5 000萬個突觸，前面罩有外殼，中央是八角形的鋁盤。場可編程門陣列呈網絡狀分布，主要功能是傳送和讀出輸入和輸出數據

對細胞組織進行更深入成像的另一種方法是適應性光學。包含畸變光收集反光鏡的適應性光學望遠鏡，可以糾正由大氣產生的波前畸變。珍利亞農場的物理學家納杰（Na Ji）說，在顯微鏡中，關鍵是要塑造激光的波陣面，“消除大腦誘導的畸變并在大腦深處形成一個大家關注的聚焦點，便于神經元在亞細胞分辨率上得到成像?！?/p>

哈佛-麻省的馬丁諾斯生物醫學成像中心的神經生物學家范·偉登（Van Wedeen）在嘗試能否用磁共振成像儀（MRI）對大腦回路作圖，路線是對沿白質內信號荷載纖維灌注的水進行示蹤。他說：“當增加分辨率時，圖像變得更加簡單和漂亮。我并不是指小規模的軸索，我們正在觀察的是從一個區域到另一個區域的大通路結構?！?/p>

過去幾年中，人們已經見證了研究小鼠大腦工具的革命，為此，美國國立心理健康研究所(NIMH)主任托馬斯·因賽爾(Thomas Insel）說：“我們現在擁有蔚為壯觀的機會來對小鼠大腦進行精確監測和大規模研究；對于人腦，我們幾乎還沒有任何機會，這就需要新的工具。它們不會來自于生物學，而是來自工程學、材料學、物理學?！睂τ贜IH投資BRAIN計劃的4 000萬與NIH對神經科學的年度投資相比，因賽爾認為，前者只是杯水車薪而已。

聰明的模擬

而歐洲“人腦計劃”（HBP）重點是對數據進行計算、模擬和聚集。作為該計劃的總設計師、洛桑瑞士聯邦理工學院 （EPFL）的神經學家亨利·馬克拉姆（Henry Markram）說：“有如此多的人正在涌入大腦研究領域，事無巨細地記錄著每件事，數據呈指數般地增長，這就需要一種集成方法。大部分大腦的組織結構可以從片斷化規則中進行預測，目前我們正在跟蹤那些規則?！?/p>

HBP發言人、EPFL的理查德·沃克（Richard Walker）說：“HBP是信息技術和生命科學的融會，我們為此將構建大腦的多層次圖譜，從大規模纖維組織到各種細胞類型，直到基因表達。我們試圖做的是探索這樣的事實：大腦內是否存在大量的重復物質，人類與小鼠是不同的，但存在相似性――基本的突觸是相似的——我們要利用這一點來進行杠桿式運作。早期的腦模擬將在2016年可以用來檢測各種假說?！?/p>

德國烏利希研究中心超級計算主任托馬斯·利珀特（Thomas Lippert）說：“HBP 的理想是基于下列元素構建大腦：神經細胞、腦膠質細胞、連接性，然后趨近于電子和化學網絡。同時，關于大腦功能的新知識和約束條件將被集成入各種模型中。最終，你可以去除或增加連接，從而模擬疾病或腫瘤。”

利珀特團隊認為，迄今，最引以為榮的是詳盡的三維人腦模型：它已完成了像素單元為20微米的平面圖，其構建來自于對真實大腦切片的磁共振成像掃描。參與模型研究的加拿大蒙特利爾麥吉爾大學麥克康內爾腦成像中心的艾倫·埃萬斯（Alan Evans）說：“它只是一種高分辨率的框架，但可以讓你從其他視角來拼裝數據，包括遺傳學、代謝學、神經化學……”

通過神經形態學計算機，HBP三主任之一的海德堡大學物理學家卡爾海因茨·梅約爾（Karlheinz Meier）說：“我們沒有從微分方程去模擬線路，相反，我們使用了微電子學建立了各種腦細胞、連接和突觸的物理拷貝，使用大約100皮焦耳（pJ）可以模擬一個突觸信號，而模擬一個超級計算機需要1J，一個生物學系統需要1fJ。神經形態學計算機速度很快，大腦一天的活性可以被壓縮為10秒，例如，進行突觸可塑性和學習的實驗模擬。每個海德堡實驗室的神經形態學大腦內的硅神經元都擁有20個可變參數，其中，有些神經元只能完成一次性點火，有些呈常規性點火，有些則呈爆炸式點火，有些還可以適應于刺激因素繼而進行調整。我們能夠對所有這些模式進行仿真?！?/p>

大數據，大蘊涵

HBP在科學界引起了巨大的爭議，許多人認為對其寄予了過多的期望。他們質問道：在這個對大腦知之甚少的時代，誰能夠模擬大腦？一位匿名的神經學家說：“馬克拉姆只是嘩眾取寵而已。當在聽他的學術報告時，心中暗自在想‘那全是扯淡。’緊接著，又被這一匪夷所思的想法所吸引。我自己也奇怪這種誘惑是如此的強烈?！?/p>

HBP的支持者埃萬斯說：“重要的不是該計劃能否達到其模擬人類大腦的終極目標，而是更精彩的科學將從其中脫穎而出?！本湍M還不成熟這一問題，利珀特說：“模擬約束著實驗研究，不模擬又會將一種尋找科學的方法拒之門外。希望只能寄托在增加對大腦的認識上?！?/p>

談及具體工作時，梅約爾說：“如果每個人都參加一個計劃項目，就會形成一種惡性競爭，科學就不那么有趣了。反之，如果每個人都反對它，那當然是謬誤的。如果事情出現兩極分化，亦可能是一種好的兆頭?！?/p>

美國和歐洲的科學家從這兩大計劃中看到了其互補性，比如，BRAIN研發的技術將被用于收集新的數據，同時，還可以反哺HBP的模擬板塊。沙爾克研究所的神經學家特里·賽耶諾斯基 （Terry Sejnowski）認為：“正如天文學和基因組學那樣，從各個相關實驗室噴涌而出的數據流，以及數據存貯和分析工作將不可避免地水漲船高，或成為一種巨大的推動力，然而，神經科學界目前還不具備這種能耐。”

“終極目標是認識大腦在健康和疾病兩方面的作用，最終幫助治療包括抑郁癥、癲癇、阿爾茲海默氏癥和自閉癥等在內的疾病，”范·偉登說，“我有兩個日程表，一是理解大腦是如何工作的，另一個目標還不清楚，或許是最終帶來一場精神健康領域的革命性運動。”

丘恩說：“在迎來疾病治療革命的基礎上，腦科學計劃或將帶來一場產業革命，其中，機器人學作為一支勁旅，很可能受益于大腦的研究。正如核爆炸一樣，以很少的能量做不可思議的事情。試想一下，如果我們能夠揭開它的秘密?！?/p>