2型糖尿病絕經女性患者糖脂毒性與骨質疏松的相關性

劉 洋 孫成林 劉玉佳 高 影 郭蔚瑩 王桂俠

(吉林大學白求恩第一醫院內分泌代謝科，吉林 長春 130021)

關于2型糖尿病(T2DM)患者骨密度(BMD)變化的研究報道結果不一致〔1～5〕，流行病學調查資料顯示，糖尿病(DM)患者并發骨質疏松(OP)的發病率和骨折的危險性明顯高于普通人群，其發生機制可能與高尿糖致滲透性利尿，引起尿鈣、磷丟失過多，從而血鈣、磷下降致繼發性甲狀旁腺亢進，引起骨鈣動員，骨量下降有關，亦可能與胰島素缺乏導致骨礦物質代謝異常有關〔6，7〕。Cui等〔8〕的一項研究發現高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平和絕經前、后女性任何部位的骨密度(BMD)沒有相關性。而Samelson等〔9〕研究發現前臂BMD的降低和總膽固醇(TC)的升高呈弱相關。Farnbacher等〔10〕研究提示女性OP發病率比男性高1倍，特別是絕經后，發病率會顯著增高，其后果也較為嚴重，Spencer 等〔11〕研究統計約40%～50%的白人婦女絕經后至少發生一種OP性骨折。目前認為雌激素通過受體途徑直接調節破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成，絕經女性由于雌激素水平下降，骨吸收和重建失去平衡，容易發生OP〔12〕。T2DM絕經女性比正常人發生OP的可能性高，本研究旨在分析T2DM絕經女性發生OP的特點及糖脂毒性與OP的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 2012年中國T2DM大型流行病學調查——長春地區受試人群中，T2DM女性患者846例，其中絕經組576例，未絕經270例，年齡40～84(平均63.21)歲，體重指數(BMI)16.77～40.76(平均26.01) kg/m2，平均絕經年限15.14年，平均DM病程9.61年。收集研究對象的病史，包括各系統疾病史及用藥情況、個人史、婚育月經史、家族史等，如實填寫調查表，除外以下影響骨代謝和脂代謝的疾病，包括代謝性骨病，惡性腫瘤，甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺或性腺疾病，藥物或酒精濫用，肝、腎疾病，子宮切除或胃腸道切除術后。全部研究對象未服用任何影響骨代謝、脂代謝的藥物。根據絕經女性患者血糖、血脂情況，分為A組(n=10)血糖、血脂均正常，B組(n=12)血脂正常、血糖異常，C組(n=155)血糖正常、血脂異常，D組(n=399)血糖、血脂均異常。

1.2生化指標測定 受試者禁食至少8 h后，于次晨空腹抽取肘靜脈血，測定空腹血糖(FBG)、饅頭餐后2 h血糖(2 h PG)、TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝功、腎功，并采指尖血行糖化血紅蛋白(HbA1c)測定。

1.3BMD及BMI測定 環境溫度20℃～25℃，采用Sahara骨密度儀對所有研究對象行跟骨BMD測定。每天測試前對儀器進行檢測，所有指標達到標準后方可檢測。受試者空腹免冠脫鞋貼身衣褲均在同一臺計量器上測量升高、體重，讀數精確到0.01 cm、0.01 kg，計算BMI。

1.4診斷標準 糖尿病診斷依據2010年ADA糖尿病診斷標準：HbA1c≥6.5%或FPG≥7.0 mmol/L，空腹定義為至少8 h內無熱量攝入；或口服糖耐量試驗時2 h PG≥11.1 mmol/L；在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機血糖≥11.1 mmol/L。OP診斷依據1994年世界衛生組織(WHO)推薦的OP診斷標準，受試者BMD與同性別、同年齡健康人比較，按WHO中OP的診斷標準T值>-1.0SD為骨量正常，-2.5

2 結 果

2.1絕經組及未絕經組一般情況、生化指標比較 絕經組與未絕經組的OP患病率、T值、DM病程、FBG、收縮壓(SBP)有統計學差異(P<0.05)，兩組HbA1c、TC、TG無統計學差異(P>0.05)。見表1。

2.2T2DM中絕經女性患者BMD及OP患病率與各危險因素分析 單元線性回歸分析中：絕經組BMD與年齡、絕經年限呈負相關(P<0.001)，與2 h PG呈負相關(P<0.05)，與TC、TG、HDL-C、LDL-C無明顯相關(P>0.05)。見表2。單元邏輯回歸分析中：絕經組OP患病率與年齡、絕經年限呈正相關(P<0.05)，與BMI呈負相關(P<0.05)。見表3。

2.3T2DM中絕經女性患者糖、脂代謝紊亂者BMD減低患病率比較 A組BMD減低者50%，B組57.14%，C組46.92%，D組48.02%。D組與B組，D組與C組，D組與B+C組(P值分別為0.813，0.635，0.083)均未發現統計學差異。

表1 兩組生化指標比較

表2 BMD與各危險因素的單元線性回歸分析

表3 OP患病率與各危險因素的單元邏輯回歸分析結果

3 討 論

絕經后OP的發生除了與年齡相關，主要與雌激素水平下降有關，一項歷時8年的以64 809例年齡>40歲女性為研究對象的研究〔13〕發現，5年的骨折發生率在50歲以下是穩定的，這與BMD的變化相關，絕經期女性隨年齡增長，由于長期的雌激素缺乏，OP的發生風險隨之增加〔14，15〕。本研究結果與國內外研究結果一致〔16，17〕。 Racho等〔18，19〕研究表明絕經后OP婦女白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平升高，這些細胞因子導致破骨細胞的分化、成熟和活性增強，促進骨轉換增加，骨吸收和重建失去平衡，引起BMD下降〔20〕。

國外有研究發現，T2DM患者血糖和胰島素與BMD無明顯相關性〔21，22〕，Anaforoglu等〔16〕對土耳其絕經后女性T2DM患者進行研究，認為在該研究人群中沒有證據顯示T2DM與OP相關。有研究〔23〕觀察到反映平均血糖水平的HbA1c與BMD減低無關，而反映血糖波動的PBG與BMD減低有關，這與本研究中2 h PG與OP患病率呈負相關這一結果一致。

有研究提示，破骨細胞依賴于脂蛋白調節TC水平，說明脂蛋白與骨重建存在關聯〔24〕，也有研究〔25〕發現LDL-C水平與絕經后婦女腰椎BMD呈負相關；此外，TC、TG和BMD關系的研究結論不甚一致，Sivas等〔26〕對土耳其絕經女性的研究提示血脂譜的改變和BMD沒有顯著相關性。Hernndez等〔27〕的對289例西班牙白種男性進行研究，也沒有發現血脂與PINP：Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)、血清β-Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(CTX)間有顯著相關性。以上諸多差異可能與研究對象的種族、年齡、性別、基礎疾病狀態以及研究方法等不同有關，本研究考慮T2DM絕經女性脂代謝紊亂并非OP的主要危險因素OP的發生主要受絕經年齡及年限的影響。

BMI對OP的影響已有很多共識，DM高BMI對骨具有保護作用，脂肪組織具有使雄激素芳香化為雌激素的作用〔28〕，亦有助于防止患者發生骨丟失，維持或升高骨密度。有研究提示年齡與低BMI可能是絕經后T2DM患者OP發生的獨立危險因素〔29〕，本研究與國外研究相一致〔30〕。所以，適當提高BMI對T2DM女性絕經患者防止OP有一定意義。

4 參考文獻

1Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis.Report of a WHO study group〔J〕.WHO Techn Rep Ser,1994；843：1-129.

2Al-Maatouq MA,El-Desouki MI,Othman SA,etal.Prevalence of osteoporosis among postmenopausal females with diabetes mellitus〔J〕. Saudi Med J，2004:25(10):1423-7.

3Kao WH，Kammerer CM，Schneider JL,etal.Type 2 diabetes is associated with increased bone mineral density in Mexican-American women〔J〕.Arch Med Res.Sep-Oct;34(5):399-406.

4de Liefde II，van der Klift M，de Laet CE,etal.Bone mineral density and fracture risk in type-2 diabetes mellitus：the Rotterdam Study〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(12):1713-20.

5Majima T，Komatsu Y，Yamada T,etal.Decreased bone mineral density at the distal radius，but not at the lumbar spine or the femoral neck，in Japanese type 2 diabetic patients〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(8):907-13.

6王君舒，儀 瓊.2型糖尿病骨質疏松癥發病機制研究進展〔J〕.中醫藥臨床雜志，2012；24(2)：183-4.

7徐 琳，金 暉，孫子林.糖尿病與脆性骨折〔J〕.中國骨質疏松雜志，2009；t5(5)：382-5.

8Cui LH，Shin MH，Chung EK,etal.Association between bone mineral densities and serum lipid profiles of pre- and post-menopausal rural women in South Korea〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(12):1975-81.

9Samelson EJ,Cupples LA,Hannan MT,etal.Long-term effects of serum cholesterol on bone mineral density in women and men：the Framingham Osteoporosis Study〔J〕.Bone，2004;34(3):557-61.

10Farnbacher MJ，Schoen C，Rabenstein T,etal.Pancreatic duct stones in chronic pancreatitis：criteria for treatment intensity and success〔J〕. Gastrointest Endosc，2002;56(4):501-6.

11Spencer H，Kramer L.NIH Consensus Conference：osteoporosis.Factors contributing to osteoporosis〔J〕.J Nutr，1986;116(2):316-9.

12李 瑾，尹大慶，朱 玲，等.正常人腰椎正位骨密度測定結果分析〔J〕.中國骨質疏松雜志，2002；8(2)：121-2.

13Tatsuno I，Terano T，Nakamura M,etal.Lifestyle and osteoporosis in middle-aged and elderly women：Chiba bone survey〔J〕.Endocrine J，2013;60(5):643-50.

14Raisz LG.Pathogenesis of osteoporosis：concepts，conflicts，and prospects〔J〕.J Clin Invest，2005;115(12):3318-25.

15Seeman E.Estrogen，androgen，and the pathogenesis of bone fragility in women and men〔J〕.Curr Osteoporos Rep，2004;2(3):90-6.

16Anaforoglu I，Nar-Demirer A，Bascil-Tutuncu N,etal.Prevalence of osteoporosis and factors affecting bone mineral density among postmenopausal Turkish women with type 2 diabetes〔J〕.J Diabe Complic，2009;23(1):12-7.

17Devine A，Dick IM，Dhaliwal SS,etal.Prediction of incident osteoporotic fractures in elderly women using the free estradiol index〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(2):216-21.

18Rachoń D，Mysliwska J，Suchecka-Rachoń K,etal.Effects of oestrogen deprivation on interleukin-6 production by peripheral blood mononuclear cells of postmenopausal women〔J〕.J Endocrinol，2002;172(2):387-95.

19Rachoń D.Role of tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-6 (IL-6) in the pathogenesis of late complications of menopause.Effects of hormone replacement therapy on TNF and IL-6 expression〔J〕.Pol Merkur Lekarski，2005;18(108):724-7.

20王艷軍，李 莉，沈靜雪，等.2型糖尿病患者骨密度的改變與白細胞介素-6和一氧化氯關系的探討〔J〕.中國骨質疏松雜志，2002；8(3)：213-5.

21Cutrim DM，Pereira FA，de Paula FJ,etal.Lack of relationship between glycemic control and bone mineral density in type 2 diabetes mellitus〔J〕.Braz J Med Biol Res，2007;40(2):221-7.

22Kanazawa I，Yamaguchi T，Sugimoto T.Serum insulin-like growth factor-I is a marker for assessing the severity of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Osteoporos Int，2011;22(4):1191-8.

23陳勁松，胡利東，欒曉軍，絕經后2型糖尿病患者骨密度變化及相關因素分析〔J〕.中國老年學雜志，2009；29(19):2520-1.

24Luegmayr E，Glantschnig H，Wesolowski GA,etal.Osteoclast formation，survival and morphology are highly dependent on exogenous cholesterol/lipoproteins〔J〕.Cell Death Differ，2004;11(Suppl 1):S108-18.

25Poli A，Bruschi F，Cesana B,etal.Plasma low-density lipoprotein cholesterol and bone mass densitometry in postmenopausal women〔J〕. Obstet Gynecol，2003;102(5 Pt 1):922-6.

26Sivas F，Alemdarolu E，Elverici E,etal.Serum lipid profile：its relationship with osteoporotic vertebrae fractures and bone mineral density in Turkish postmenopausal women〔J〕.Rheumatol Int，2009;29(8):885-90.

27Hernández JL，Olmos JM，Ramos C,etal.Serum lipids and bone metabolism in Spanish men：the Camargo cohort study〔J〕.Endocr J，2010;57(1):51-60.

28Tremollieres FA，Pouilles JM，Ribot C.Vertebral postmenopausal bone loss is reduced in overweight women：a longitudinal study in 155 early postmenopausal women〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，1993;77(3):683-6.

29葉成夫，項 曼，楊士桂，等.絕經后2型糖尿病患者骨質疏松相關因素分析〔J〕.中華老年醫學雜志，2009；28(3)：210-2.

30Shan PF，Wu XP，Zhang H,etal.Bone mineral density and its relationship with body mass index in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus in mainland China〔J〕.J Bone Miner Metab，2009;27(2):190-7.