動脈留置導管連續給藥對腦梗死患者血清IL-1β、hs-CRP、TNF-α水平的影響

韓 晶 王勝文 楊柏新 韓艷華 徐 斌 谷永明 吳淑華 劉積平 魏 敏

(武警吉林省總隊醫院內二科，吉林 長春 130052)

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2011年10月至2013年3月住院的急性腦梗死(ACI)患者67例，均符合1995年全國第4屆腦血管病會議制定的腦梗死的診斷標準〔1〕。男38例，女29例，年齡42～66〔平均(58.6±7.4)〕歲。入選標準：年齡≤70歲，無意識障礙；均為頸內動脈系統梗死；發病時間12～72 h；經CT或MRI除外腦出血和顱內占位；治療前收縮壓<180 mmHg，舒張壓<110 mmHg；首次發病，或既往發病未留下明顯神經功能缺損；無出血傾向或1年內出血性疾病病史；病人或具有法定效力的監護人家屬，知情同意并簽署知情同意書。將患者隨機分為對照組32例、處理組35例。兩組年齡、性別、梗死部位及神經功能缺損程度等比較均無顯著性差異(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組患者均應用常規治療(調整血壓、血糖、血脂、口服阿司匹林、尼莫地平等藥物；腦水腫病人適當應用20%甘露醇治療腦水腫)。處理組患者取得患者及家屬知情同意并簽署治療知情同意書后，行全腦血管造影術(CA)。將導管留置于責任病灶側頸內動脈，如責任病灶側頸內動脈完全閉塞或重度狹窄，主要靠另一側頸內動脈供血時，則將導管留置于健側頸內動脈；若責任病灶側及對側頸內動脈重度狹窄，根據側支循環情況，將導管留置于主要代償血管。各組治療腦梗死的藥物種類及劑量相同，每日應用舒血寧注射液、依達拉奉及纖溶酶的給藥途徑不同。對照組采取靜脈給藥14 d，方案如下：纖溶酶200 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜點2 h，1次/d；舒血寧注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜滴2 h，1次/d；依達拉奉30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜滴30 min，1次/d。處理組沿造影導管動脈給藥3 d，方案如下：纖溶酶200 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml，緩慢推注2 h；舒血寧注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液100 ml，緩慢推注2 h；依達拉奉30 mg+0.9%氯化鈉注射液60 ml，緩慢推注30 min；動脈推注完畢后拔除留置導管及動脈鞘，局部加壓包扎止血，繼續依靜脈用藥方案治療11 d(同對照組)。14 d為1個療程。

1.3療效判定 根據1995年全國第4屆腦血管病會議通過的評分標準〔2〕在治療前及治療2 w后進行神經功能缺損評分。按照分值減少的程度(功能改善程度)及治療后的病殘程度判定療效。兩組治療前后均做心電圖檢查，治療期間觀察有無頭痛、頭暈、惡心、視物不清、皮疹、腹瀉等不良反應，并作記錄。

1.4安全性評價 所有病例入院后監測生命體征(體溫、脈搏、呼吸、血壓)，治療前和治療第7、14天分別化驗血小板計數(PLT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、谷丙轉氨酶(ALT)、血尿素氮(UREA)、血肌酐(CRE)以評價該治療方法的安全性。

1.5炎性因子檢測 所有病例治療前和治療第7、14天，分別化驗白細胞介素(IL)-1β、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α，對比各組炎性因子變化，探討動脈留置導管技術對患者體內炎性因子的影響。

2 結 果

2.1治療前、后神經功能缺損評分及療效比較 兩組患者在治療前神經功能區缺損評分相比無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時神經功能缺損評分均較治療前顯著下降(P<0.05)。在治療第7天時，處理組神經功能缺損評分明顯低于對照組(P<0.05)。在治療第7、14天時，處理組療效優于對照組。見表1。

2.2治療前后炎性因子變化

表1 兩組患者神經功能缺損評分比較±s)

2.2.1治療后 IL-1β變化 兩組患者在治療前IL-1β水平無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時IL-1β水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，處理組IL-1β水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者IL-1β水平變化±s，pg/ml)

2.2.2治療后hs-CRP變化 兩組患者在治療前hs-CRP水平相比無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時hs-CRP水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，處理組hs-CRP水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者hs-CRP水平變化±s，mg/L)

2.2.3治療后TNF-α變化 兩組患者在治療前TNF-α水平相比無顯著性差異(P>0.05)，治療7、14 d時TNF-α水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，處理組TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者TNF-α水平變化±s，ng/ml)

2.3安全性分析 處理組的35例患者中有1例出現穿刺部位血腫。兩組患者治療前后PLT、PT、APTT、FIB、BUN、CRE、ALT均未見明顯變化(P>0.05)。

3 討 論

正常情況下，人血清、腦脊液、腦組織中IL-1β、hs-CRP、TNF-α表達水平較低，過度表達則與炎癥、自身免疫性疾病、惡性腫瘤的發生發展密切相關。

IL-1β是在急性缺血性腦血管疾病中研究較多的細胞因子，存在α、β兩種異構體，主要與外周免疫功能和炎癥反應有關。有多項研究證實，腦梗死急性期IL-1β顯著升高。近年來有關凋亡相關基因的研究表明，增高的IL-1β可誘導缺血后腦細胞凋亡和神經變性〔3〕。它可能通過促進炎性反應、誘發腦細胞凋亡、促進釋放自由基、增強氨基酸作用、誘發發熱、降低腦血流等機制加重腦梗死。

hs-CRP是主要由肝臟合成的一種能與肺炎球菌莢膜C多糖物質反應的急性反應蛋白，當機體存在炎癥、創傷時hs-CRP升高。ACI起病第3天達到高峰，恢復期將至正常，提示血液中促炎因子的含量和活性一過性增加，水平越高提示炎癥反應越重〔4〕。較強的炎性反應可以加速缺血區半暗帶的惡化，加重腦損傷，使腦卒中進展，病情加重。由此說明ACI患者早期血清中hs-CRP含量水平越高，腦組織損傷越嚴重。

TNF-α 是一種由單核巨噬細胞產生的多肽調節因子，具有多種生物學活性，與腦缺血損傷關系密切相關，是缺血性腦血管病炎癥反應中重要的炎癥介質，參與腦梗死的發生發展〔5，6〕。TNF-α在觸發炎癥反應中處于中心地位，通過誘導炎癥因子生成和激活，誘導黏附分子的表達、刺激細胞生長；它通過上調黏附分子表達，誘導膠原酶生成，刺激和釋放趨化劑使炎癥細胞從血管向神經組織移行；還通過調節血小板因子、血栓素的合成和釋放，抑制蛋白C、蛋白S系統，影響血管舒縮活性物質(如內皮素)的表達，促進和導致血栓的形成。很多研究表明，TNF-α水平與腦缺血程度、神經功能缺損程度以及腦的小血管病變范圍密切相關〔5〕。降低體內TNF-α的水平，可降低體內甚至腦神經局部的炎性反應，降低血栓再次形成的風險。

總之，炎性因子在ACI中發揮著雙重作用：升高幅度可提示患者病情嚴重程度，下降幅度可提示患者疾病恢復速度和程度。這些細胞因子參與了缺血性腦卒中損傷及修復的全過程，是腦缺血后炎性反應的重要介質，可以作為判斷ACI患者預后及轉歸的一項獨立指標。

在ACI的治療上，給藥途徑決定了藥物到達靶部位前是否需要經過代謝、重分布的過程，也就決定了靶部位的藥物濃度，繼而決定了藥物的生物利用度，嚴重地影響了臨床療效。本研究觀察表明留置動脈導管3 d與單純靜脈給藥相比可提高腦梗死的療效，且不會引起患者體內炎性反應增加，反而會降低患者體內的炎性因子水平，減輕體內炎性反應，而且安全性較高。

綜上，動脈留置導管連續給藥不僅可以通過提高病灶局部藥物濃度提高療效，同時也可降低患者體內炎性反應，從而達到腦保護的作用。但由于本研究樣本量較小，還需大規模臨床試驗予以證實。

4 參考文獻

1中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996；29(6)：379.

2中華神經科學會，中華神經外科學會.腦卒中患者神經功能缺損評分標準[J].中華神經科雜志，1996；29(6)：381.

3Hara H，Fink K，Endree M.Attenuation of transient focal cerebral is-chemic injury in transgenic mice expressing a mutant ICE inhibitory protein〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，1997；17(4)：370-5.

4董衍軍.炎性因子與腦梗死〔J〕.中外醫學研究，2013；11(6)：154-5.

5高天祥，田競生．醫學分子生物學〔M〕.北京：北京科學出版社，1999：71-89.

6Vila N，Castillo J，Davalos A，etal.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke〔J〕.Stroke，2000；31(10)：2325-9.