甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效及安全性

周 平

(北京大學首鋼醫(yī)院風濕免疫科，北京 100144)

類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者主要表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛、晨僵，體重減輕以及全身多系統(tǒng)的受累；病理表現(xiàn)以滑膜的過度增生和關(guān)節(jié)軟骨的腐蝕破壞為主〔1，2〕。本研究旨在觀察甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療前后RA患者的臨床癥狀及血清學檢測水平，探討聯(lián)合用藥的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2012年8月至2013年12月我院RA患者80例，均符合1987年美國風濕學會制定的RA診斷標準，且患者簽署知情同意書并自愿接受治療，同時配合檢查。排除RA重疊其他結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等、5年內(nèi)患惡性腫瘤、急慢性肝炎及活動性結(jié)核患者、胃十二指腸潰瘍活動期、過敏體質(zhì)、嚴重感染以及肝腎功能異常者。

1.2實驗分組及治療方法 RA患者隨機分為兩組：單純甲氨蝶呤治療組(SMTT組)40例，其中男9例，女31例，平均年齡(55.32 ± 3.46)歲，口服甲氨蝶呤10～15 mg 1次/w；甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療組(MTPLFT組)40例，其中男13例，女27例，平均年齡(56.47±5.11)歲，口服甲氨蝶呤10～15 mg，1次/w，來氟米特20 mg 1次/d，持續(xù)給藥3 d后改為50 mg 1次/d；療程均為3個月。兩組性別、年齡、病程等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3觀察指標 觀察治療前后的晨僵、握力、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)。①晨僵即患者評估關(guān)節(jié)僵硬感從晨起到消退的時間。握力即對血壓和袖帶卷進行充氣20 mmHg，患者在無支撐狀態(tài)下分別用左手、右手握住袖帶，記錄最大壓力指數(shù)，計算3次平均值。②分別按壓患者的掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)，共28個，統(tǒng)計出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛的數(shù)目，隨后統(tǒng)計出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹的數(shù)目。③使用計分方法，壓痛指數(shù)：0分為完全無痛；1分為有輕度壓痛，活動不受限制；2分為中度疼痛，活動有輕度受限；3分為重度疼痛，活動嚴重受限。腫脹指數(shù)：0分為無腫脹，1分為有輕度組織腫脹無積液，2分為關(guān)節(jié)腫脹且伴有積液。兩者均為28個關(guān)節(jié)疼痛、腫脹總積分。

1.4檢測指標 ELISA法檢測治療前后的血細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達水平。嚴格按照試劑盒操作。

1.5統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床癥狀觀察結(jié)果的比較 兩組治療前晨僵、握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目和指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目和指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后晨僵、握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目和指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目和指數(shù)等均有明顯改善(P<0.01)，且MTPLFT組均優(yōu)于SMTT組(P<0.01)，見表1。

2.2兩組血清學檢測結(jié)果的比較 兩組治療前ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α均明顯降低(P<0.01)，且MTPLFT組均較SMTT組明顯(P<0.01)，見表2。

表1 兩組治療前后臨床癥狀觀察結(jié)果的比較 (n=40，±s)

表2 兩組血清學檢測結(jié)果的比較 (n=40，±s)

3 討 論

RA是主要表現(xiàn)為滑膜關(guān)節(jié)的慢性滲出性炎癥和增生，進而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨、骨膜、肌腱與韌帶等結(jié)締組織，終末期引起關(guān)節(jié)破壞畸形、關(guān)節(jié)功能完全喪失的自身免疫性風濕性疾病〔3〕。發(fā)病多為中老年女性且發(fā)病率較高，目前我國RA患者近400萬。RA患者由于關(guān)節(jié)畸形、喪失勞動能力、甚至生活自理受限，心理健康也較正常人差，且醫(yī)藥費高昂〔4〕。

IL-1β主要由單核細胞和巨噬細胞分泌，也可由內(nèi)皮細胞、B細胞和活化的T細胞產(chǎn)生；IL-1β能促進滑膜細胞和淋巴細胞的增殖和分化、促進滑膜細胞和軟骨細胞合成并釋放前列腺素E2和膠原酶，二者能引發(fā)滑膜的炎癥反應、軟骨基質(zhì)的崩解，造成關(guān)節(jié)損傷，同時局部的免疫復合物、游離的膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1β的合成，這樣就形成一個惡性循環(huán)〔5〕。IL-1β能明顯刺激IL-6，IL-6又是一種多功能的細胞因子，在炎癥細胞因子網(wǎng)絡和免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡具有關(guān)鍵且多樣的作用，它可強力誘導急性期反應蛋白(如CRP)、誘導B細胞分化為能分泌IgG型抗體的漿細胞、介導前列腺素類因子的生成和促進TNF-α的分泌〔6〕。TNF-α可刺激軟骨內(nèi)蛋白多糖的吸收并抑制其合成使軟骨降解，它也具有許多與IL-1相似的作用〔7〕。已有研究證實IL-1β、IL-6和TNF-α三者協(xié)同作用加重RA患者的病情。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，有抗細胞增殖作用；甲氨蝶呤為治療RA最基礎藥物，能抑制病變部位炎癥細胞增殖，緩解局部炎癥反應，進一步減慢骨破壞進展，控制疾病發(fā)展。常規(guī)用量為10～15 mg 1次/w，劑量增多相繼可取得較好的療效，二者呈正相關(guān)性，但與此同時患者往往不能耐受其毒副作用〔8〕。來氟米特是免疫抑制劑藥物，是臨床常用的一種異噁唑類化合物；服用后在腸道以及肝臟發(fā)生轉(zhuǎn)化，可通過抑制嘧啶的合成，對淋巴細胞的增殖產(chǎn)生明顯的拮抗，同時來氟米特還可以抑制酪氨酸激酶的活性，抑制細胞黏附，進而減少抗體的生成和分泌，并最終對患者機體的免疫機制產(chǎn)生抑制，從而對病情起到緩解作用；也就是說，來氟米特具有雙重的免疫抑制作用，可以調(diào)節(jié)免疫功能，且具有較好的安全性〔9〕。綜上，甲氨蝶呤和來氟米特雖都能單純用于RA患者的治療，但二者聯(lián)合應用效果優(yōu)于單一用藥。

4 參考文獻

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7柏干蘋，方勇飛.細胞因子與類風濕性關(guān)節(jié)炎〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，2001;18(4)：257-8.

8汪 珊.生物制劑益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察〔J〕.重慶醫(yī)學，2013;42(26)：3100-2.

9馮洪江，許小軍，田再泉，等.來氟米特治療類風濕性關(guān)節(jié)炎50例〔J〕.醫(yī)藥導報，2009;25(9)：914-6.