激素聯(lián)合他克莫司和咪唑立賓治療伴乙肝病毒感染的狼瘡性腎炎10例

吳艷英 盧雪紅 于宏宇 劉聲茂 陳想娜

(吉林大學(xué)第二臨床醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病變可累及多個(gè)器官和組織，腎臟是最常受累的器官，狼瘡性腎炎(LN)是我國(guó)最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎。在我國(guó)，乙型肝炎病毒(HBV)感染已超過1億人，不乏出現(xiàn)合并HBV感染的LN患者，研究顯示大劑量激素和免疫抑制劑的應(yīng)用可以引起HBV的激活復(fù)制，導(dǎo)致肝臟損害加重。本文回顧性分析10例LN合并HBV感染患者給予小劑量甲潑尼龍、咪唑立賓、他克莫司及阿德福韋酯聯(lián)合治療，取得較好的療效，避免出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料 2009年11月至2012年10月在我院住院行腎穿刺活檢確診的LN合并HBV感染的病例10例，均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，有完整的病史及實(shí)驗(yàn)室檢查記錄，女8例，男2例，年齡15～50歲，病程1個(gè)月～7年，排除過敏性紫癜腎炎、乙型肝炎相關(guān)性腎炎及糖尿病等所繼發(fā)的腎損害，血清HBV抗原陽(yáng)性，其中Ⅱ型LN 3例，Ⅲ型2例，Ⅳ型4例，Ⅴ型1例。

1.2方法

1.2.1腎組織病理檢查 所選患者均行腎穿，標(biāo)本分別做光鏡、免疫熒光檢查，部分標(biāo)本送電鏡檢查。按照2003年修訂的LN分型國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型〔2〕。Ⅰ型：輕微病變型LN；Ⅱ型：系膜增生性LN；Ⅲ型：局灶性LN；Ⅳ型：彌漫性LN；Ⅴ型：膜性LN；Ⅵ型：終末期硬化性LN。

1.2.2治療方法 甲潑尼龍 32 mg/d，布雷迪寧150 mg/d (頓服)，他克莫司 0.05～0.1 mg·d-1·kg-1，體重 (血藥濃度維持在2～6 ug/L)，阿德福韋酯(10 mg/d)。治療過程中如出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高給予保肝降酶治療，暫不停藥，如有HBV-DNA滴度明顯升高立即停藥。同時(shí)包括其他治療：①一般治療：預(yù)防感冒，常規(guī)低鹽低脂飲食，血清白蛋白(ALB)過低者適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白；②抗凝、改善循環(huán)治療；③治療期間可繼續(xù)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑，如血壓控制不滿意則給予鈣離子拮抗劑。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)24 h尿蛋白定量；(2)ALB；(3)血肌酐、尿素氮；(4)肝功能(ALT)、甘油三酯、膽固醇；(5)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分；(6)HBV-DNA滴度；(7)他克莫司血藥濃度。

1.2.4療效評(píng)定 (1)完全緩解：24 h尿蛋白定量﹤0.3 g，血漿ALB﹥35 g/L，腎功能正常，肝功能正常，HBV-DNA滴度﹤1×105/L；(2)部分緩解:24 h尿蛋白定量較治療前下降50%，血漿ALB較治療前升高，﹥30 g/L，腎功能正常，肝功能ALT下降，HBV-DNA滴度﹤1×105/L；(3)無效：臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯改善。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5軟件行t和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1療效評(píng)價(jià) 10例患者中，5例(50%)完全緩解，3例(30%)部分緩解，2例(20%)無效，總有效率80%。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 24 h尿蛋白定量在治療2 w時(shí)即開始出現(xiàn)明顯下降(P<0.05)，在8 w至療程結(jié)束顯著下降(P<0.01)；ALB在治療2 w時(shí)明顯上升(P<0.05)，4 w時(shí)已顯著上升(P<0.01)，直至療程結(jié)束；總膽固醇在治療24 w時(shí)較治療前比較顯著下降(P<0.05)，甘油三酯在治療第12周時(shí)與治療前比較明顯下降(P<0.05)，治療24 w時(shí)較治療前比較差異更顯著(P<0.01)，直至治療結(jié)束；患者在治療過程中肌酐、尿素氮平穩(wěn)波動(dòng)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶較治療前好轉(zhuǎn)；SLEDAI評(píng)分在治療8 w時(shí)較治療前比較顯著下降(P<0.05)，治療24 w時(shí)較治療前比較差異更顯著(P<0.01)。見表1。

2.3HBV-DNA滴度檢測(cè) 10例患者治療前HBV-DNA滴度均>1×106/L，用藥后每4周檢測(cè)HBV-DNA滴度，治療48 w后患者HBV-DNA滴度有8例﹤1×105/L，較治療前明顯好轉(zhuǎn)，2例無降低，略有升高。

2.4他克莫司血藥濃度 波動(dòng)在2.20～5.68 μg/L之間，平均藥物濃度保持在3.83～4.79 μg/L的水平，呈平穩(wěn)波動(dòng)。

2.5不良反應(yīng) 治療過程中，10例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。4例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲減退、腹瀉，3例出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常，1例治療24 w時(shí)HBV-DNA滴度略有升高，但肝功能無明顯損害，因其24 h尿蛋白定量及血ALB無明顯好轉(zhuǎn)，停止治療，另1例HBV-DNA滴度升高的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT高于正常值3倍)，經(jīng)保肝治療2 w未見明顯下降，在治療24 w時(shí)24 h尿蛋白定量及血白蛋白無明顯好轉(zhuǎn)，停止治療，所有患者均未出現(xiàn)腎功能損害、骨髓抑制等免疫抑制劑的毒性反應(yīng)。

表1 治療前、后各觀察指標(biāo)變化情況±s，=10)

3 討 論

我國(guó)是乙肝大國(guó)，約25%為慢性乙型肝炎病人〔3〕。臨床上常見合并HBV感染的LN患者。目前對(duì)LN的治療主要是免疫抑制治療，包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物及其他免疫抑制劑。此類患者在接受激素免疫抑制劑治療的同時(shí)，可以引起HBV的激活復(fù)制，導(dǎo)致肝臟損害加重，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，危及生命。很多學(xué)者及腎臟病臨床醫(yī)生都在尋找一種有效的且副作用小的方案來解決該問題。4年來，本院嘗試應(yīng)用小劑量激素聯(lián)合他克莫司、咪唑立賓及阿德福韋酯治療此類患者。阿德福韋酯是一種小分子單核苷酸類似物。研究表明，阿德福韋酯使HBV DNA滴度迅速降低，使ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)恢復(fù)正常率提高，并能顯著改善肝臟組織炎癥壞死反應(yīng)，改善肝組織纖維化〔4,5〕。咪唑立賓是一種咪唑類核苷。能夠特異性抑制T、B淋巴細(xì)胞的分裂和增殖，進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制作用〔6〕。由于其毒性相對(duì)較低，過去的十五年中，咪達(dá)唑侖常常用來代替硫唑嘌呤，成為免疫抑制藥物的一個(gè)組成部分，用來治療腎移植患者、IgA腎病、SLE、兒童腎病綜合征(NS)、激素耐藥和激素依賴性NS〔7〕。他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)效免疫抑制劑，通過對(duì)鈣調(diào)素的抑制作用、對(duì)T細(xì)胞的活化作用、對(duì)T輔助細(xì)胞依賴型B細(xì)胞增生的抑制作用及對(duì)淋巴因子及受體表達(dá)的抑制而達(dá)到免疫抑制作用。最初主要用于肝移植及腎移植等器官移植后的排斥反應(yīng)，近年一些學(xué)者提出用他克莫司治療NS。Miao等〔7〕應(yīng)用低劑量的他克莫司和潑尼松聯(lián)合治療輕度系膜增性腎病綜合征患者，6個(gè)月后完全緩解(96.66%)，部分緩解(3.33%)。在對(duì)照組中完全緩解(90%)，部分緩解(10%)；他克莫司組在第2周開始即出現(xiàn)尿蛋白的下降和血清白蛋白的升高，對(duì)照組出現(xiàn)在1個(gè)月后。Tanaka等〔8〕闡述了霉酚酸酯、他克莫司、咪唑立賓與激素多藥聯(lián)合治療LN的可靠療效及安全性。Szeto等〔9〕報(bào)道了他克莫司對(duì)V型LN療效，他克莫司組完全緩解和部分緩解率分別為27.8%和50%，對(duì)照組分別為15.8%和47.4%，他克莫司組無嚴(yán)重的不良影響。

本研究患者在治療過程中肌酐、尿素氮平穩(wěn)波動(dòng)。治療過程中血壓升高、肌酐上升、高血糖、股骨頭壞死、肝臟損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率低。甲潑尼龍、咪唑立賓、他克莫司及阿德福韋酯聯(lián)合治療合并HBV的LN起效快、緩解率高、不良反應(yīng)輕，但這一結(jié)果尚需更多臨床研究支持。

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