利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染重癥肺炎的療效觀察

秦紅梅 冀 紅

(大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧 大連 116011)

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染肺炎在醫院重癥感染性肺炎中占首位〔1〕。傳統應用萬古霉素治療MRSA感染肺炎的療效確切，但藥物不良反應(ADR)時有發生，限制其在臨床上的廣泛應用。利奈唑胺是第1個上市的惡唑烷酮類合成抗生素，可用于治療MRSA引起的感染。目前，國外對萬古霉素與利奈唑胺治療MRSA感染療效比較已有文獻報道〔2〕，本文擬比較利奈唑胺和萬古霉素治療MRSA感染肺炎臨床療效及ADR。

1 資料與方法

1.1研究對象 2011年1月至2012年2月在我院呼吸科住院病原學已確診為MRSA感染重癥肺炎的患者120例，隨機分為對照組和治療組各60例，年齡35～75歲。對照組應用萬古霉素治療，男34例，女26例。治療組應用利奈唑胺治療，男28例，女32例。入組標準：①符合中華醫學會2006年制定的《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南》診斷標準；②合并一種至多種疾病，除13例因首次痰培養檢出MRSA未使用過其他抗生素外，其余患者分別使用過頭孢二代、頭孢三代、氟喹諾酮類、碳青霉烯類等抗生素；③排除接受其他醫學治療，或對利奈唑胺和萬古霉素過敏的患者。兩組一般資料差異無顯著性(P>0.05)。

1.2給藥方法 在整個研究過程中，根據病情需要均給予相應的補液、止咳、化痰、霧化吸入、營養支持等對癥治療。治療組給予利奈唑胺靜脈滴注600 mg/次，2次/d。對照組給予萬古霉素靜脈滴注1 g/次，2次/d。治療7～14 d。治療前后進行痰細菌學培養鑒定和藥敏感試驗。采用一次性吸痰管咽喉深部取痰液標本。痰培養采用梅里埃全自動細菌鑒定儀進行細菌鑒定。藥敏試驗采用Kirby-Bauer法(K-B)紙片擴散法。結果判定按2005年美國臨床實驗室標準化委員會(NCCIS)標準。

1.3療效評價標準 按我國衛生部藥政局標準《抗菌藥物臨床應用指導原則》〔1〕，根據患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查、X線胸片檢查等進行綜合評定。按照痊愈、顯效、進步、無效4級評定。①痊愈：患者癥狀體征、實驗室檢查、細菌學檢查、X線胸片檢查恢復正常；②顯效：上述指標有一項未完全恢復正常；③進步：患者癥狀有所減輕，但不是十分明顯；④無效：藥物治療3 d后癥狀體征無改善或反而加重。⑤總有效率=痊愈+顯效+有效。采用藥物不良反應量表(TESS)評定安全性，評定時間與治療時間同步。

1.4統計方法 采用SPSS13.0軟件進行t和χ2檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效比較 對照組總有效率為73.33%(顯效率53.33%，痊愈18例，顯效14例，有效12例，無效16例)，與治療組為88.33%(顯效率61.67%，痊愈28例，顯效9例，有效16例，無效7例)比較，差異有統計學意義(P=0.043)。

2.2細菌學療效比較 治療組細菌消除率〔96.67%(58/60)〕高于對照組〔90.00%(54/60)，P=0.039〕。兩組治療前均分離到MRSA，藥敏試驗對利奈唑胺和萬古霉素均敏感。

2.3安全性結果 對照組和治療組皮疹、瘙癢；頭痛、發熱；惡心、嘔吐、腹瀉等常見不良反應發生率相近(P=0.062)。血紅蛋白下降；白細胞下降；血小板減少利奈唑胺組高于萬古霉素組(P=0.041)。聽力下降、局部靜脈炎、紅人綜合征、腎功損害、肝功損害等發生率萬古霉素組高于利奈唑胺組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組藥物不良反應發生率〔n(%)〕

3 討 論

我國MRSA感染的重癥肺炎發生率約為33%～90%〔3〕，治療MRSA感染的重癥肺炎主要藥物是萬古霉素和利奈唑胺，臨床應用各有其特點。

本研究顯示治療MRSA感染的重癥肺炎萬古霉素和利奈唑胺的總有效率均高于70%，對MRSA均未耐藥，療效肯定。治療組臨床療效和細菌學療效略高于對照組。其中原因可能有以下幾點：①利奈唑胺可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。而萬古霉素對革蘭陰性菌無效，MRSA感染的重癥肺炎患者部分同時伴有革蘭陰性菌感染，因此影響了萬古霉素的療效。而利奈唑胺是細菌蛋白質合成抑制劑，通過與細菌50 S亞基的23 S核糖體RNA上的位點結合，從而阻止形成70 S始動復合物，破壞細菌轉譯，抑制蛋白質合成，發揮殺菌和抑菌的雙重作用〔4〕。利奈唑胺通過以上與其他抗菌藥物不同的作用機制抑制細菌的蛋白質合成，因此與其他類別的抗菌藥物間不具有交叉耐藥性。②由于利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，因此在具有本質性或獲得性耐藥特征的革蘭陽性細菌中，都不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。研究表明，通常導致陽性細菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產生耐藥性的基因對利奈唑胺無影響，包括存在修飾酶、主動外排機制及細菌靶位修飾和保護作用〔5〕。而萬古霉素分子量較大，通過生物膜跨膜轉運的能力偏低，導致肺組織的藥物濃度不足，不能有效控制細菌生長。③在抗菌藥物的分級管理中，利奈唑胺和萬古霉素同被列入特殊管理類別。在沒有確診或高度懷疑細菌感染的證據或沒有預防指征時，使用利奈唑胺和萬古霉素可能不會給患者帶來益處，且有增加耐藥細菌產生的風險。本次研究所選取樣本均為病原學診斷明確為MRSA感染肺炎患者。由于萬古霉素使用了大約超過50年，MRSA對萬古霉素的敏感性已逐漸降低。MRSA感染的重癥肺炎患者多機體抵抗力差，伴有其他基礎疾病，病史較長，耐藥性較強，更使得萬古霉素治療的效果下降明顯。而利奈唑胺在我國上市時間短，應用較少，耐藥更是稀少。

此次研究對使用利奈唑胺的患者每周進行全血細胞計數的檢查，尤其是用藥超過1 w，或以前有過骨髓抑制病史，或合并使用能誘導發生骨髓抑制的其他藥物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗菌藥物治療的患者。對發生血紅蛋白下降、白細胞下降、血小板減少的患者醫師曾考慮停用利奈唑胺，最終權衡利弊僅3例停用。目前認為血小板減少與骨髓抑制，免疫介導有關〔6〕。本研究中，發生血紅蛋白下降、白細胞下降、血小板減少的患者中有4例年齡超過60歲，因此推測，發生血紅蛋白下降、白細胞下降、血小板減少與年齡有關。患者年齡大，則機體免疫功能下降，提示血紅蛋白下降、白細胞下降、血小板減少以免疫介導的可能性大。本研究結果顯示巨核細胞數正常，因此進一步推測利奈唑胺起血小板減少的機制是免疫介導而非骨髓抑制。基于以上不良反應，在應用利奈唑胺引過程中應密切監測血紅蛋白下降、白細胞下降、血小板減少等動態變化趨勢，必要時采取停藥、加用升血小板、升血紅蛋白、升白細胞等藥物措施，根據患者臨床實際狀況合理用藥。其中1例紅人綜合征為正常速度輸注萬古霉素下發生，值得注意。與萬古霉素相比，利奈唑胺不是細胞色素酶p450(CYP)的誘導劑，不能由人CYP代謝，且具有肝、腎雙通道排泄的特點，因此，利奈唑胺肝、腎損害發生率較少，這也與此次研究結果相符。

4 參考文獻

1中華醫學會，中華醫院管理委員會藥事管理委員會，中國藥學會醫院藥學專業委員會.抗菌藥物臨床應用指導原則〔J〕.中華醫學雜志，2004；84(22)：1857-60.

2De Cock E.Krueger WA，Sorensen S，etal.Cost-effectiveness of Iinezolid vs vancomycin in suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial neumonia in Germany〔J〕.Infection，2009;37:123-32.

3Wang Z,Cao B，Liu YM，etal.Investigation of the prevalence of patients cocolonized or infected with methicillin-re-sistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci in China:a hospital based study 〔J〕.Chin Med J(Eng)，2009;122(11)：1283-8.

4劉 曉，梁 雁，孫培紅.利奈唑胺相關血小板減少1例 〔J〕.藥物不良反應雜志，2009;11(4)：293-4.

5Mccluggage LN，Lee，KY，Potter TA，etal.Implementation and evaluation of vancomycin nomogram guidelines in a computerized prescriber-order-entry system〔J〕.Am J Health Syst Pharm,2010;67(1):70-5.

6葉 忠，徐榮良，鄭 興，等.長療程高劑量利奈唑胺致可逆性血小板減少1例 〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2008;27(5)：394-5.