伏立康唑治療高齡肺真菌感染患者療效和肝毒性分析

南會蘭 張 蘊 王麗莉 諸葛欣 肖廣輝 陳寶元

(天津醫科大學總醫院老年病研究所，天津 300052)

伏立康唑具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，對念珠菌屬具有廣譜活性，對曲霉菌屬真菌有殺菌作用。文獻報道伏立康唑的不良反應主要集中于肝毒性和視覺異常〔1〕。伏立康唑的臨床試驗主要針對血液病、免疫功能缺陷、器官移植術后等成年及兒童患者〔1～4〕，高齡老年患者因為生理性器官功能退變、基礎病及并發癥多等病情復雜，病死率高，臨床用藥療效及安全性尤為重要。因此，本文分析應用伏立康唑治療侵襲性肺部真菌感染患者的療效。

1 資料與方法

1.1入選對象 2008年1月至2013年1月使用伏立康唑的老年住院患者38例，其中男33例，女5例，中位年齡88(78～97)歲。參照2008年歐洲癌癥研究和治療組織和霉菌研究小組(EORTC/MSG)制定的侵襲性真菌感染(IFI)診斷標準〔5〕，診斷情況為確診1例(血培養陽性)，臨床診斷23例，擬診14例。應用伏立康唑前急性生理與慢性健康評分(APACHE)Ⅱ評分中位數16(6～35)分。并發惡性腫瘤8例、腎功能不全8例、2型糖尿病9例、氣管插管或切開13例、慢性阻塞性肺病16例、中心靜脈置管23例、胃腸外營養23例。

1.2檢出真菌情況 檢出真菌23例，1例為血培養白色念珠菌；其余均為痰培養：分別為白色念珠菌11例，曲霉菌4例，熱帶假絲酵母菌4例，近平滑假絲酵母菌2例，季也蒙假絲酵母菌1例。同時檢出細菌25例，其中G-桿菌感染20例，主要為綠膿桿菌、鮑曼不動、肺炎克雷伯桿菌；G+球菌感染5例，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌2例，甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌1例，表皮葡萄球菌2例。

1.3影像表現 無明顯特異影像學表現，胸部X線或CT主要表現為磨玻璃密度、斑片影、實變影及胸腔積液等，未見曲菌球、新月征等典型表現。

1.4相關治療 38例患者均曾接受過廣譜抗生素治療，以美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦鈉為主；8例近3 w內用過較大劑量糖皮質激素。10例應用過其他抗真菌藥物后療效不佳或不能耐受，才開始應用伏立康唑，分別為：①氟康唑8例，療效不佳；②伊曲康唑1例，療效不佳；③卡泊芬凈1例，因白細胞減少換藥。

1.5用藥方法 12例全程靜脈用藥，首日給予負荷劑量(6 mg/kg)靜脈滴注，每12 h應用1次(q 12 h)，用藥24 h后改為維持劑量(4 mg/kg)，q 12 h。6例起始即口服，200 mg，q 12 h。20例靜脈滴注給藥后據病情改為口服序貫治療。全組靜脈用藥的中位時間為12(4～28)d；口服給藥中位時間13(11～22)d；序貫治療總療程中位時間為28(18～50)d。觀察患者癥狀、體征變化，治療過程中每周測一次血常規、尿常規、肝腎功能及1-3-β-D-葡萄糖檢測(G試驗)并留取血、痰標本進行培養。

1.6療效 評定標準根據國家衛生部頒發的《抗菌藥物臨床試驗指導原則》，以痊愈、顯效、進步、無效( 死亡) 判斷療效，痊愈率與顯效率之和為總有效率。伏立康唑治療后，痊愈11例，顯效12例，進步9例，無效6例(均死亡)，治療總有效率為60.5%。均有不同程度發熱，體溫波動于37.5℃～39.2℃，退熱天數為(6.0±3.0) d，治療后4～8 d咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀改善，肺內干濕啰音減少，影像表現支持。G試驗陽性者26例，治療后數值下降或轉陰性者18例，治療后仍為陽性或更高者8例。5例治療前后始終陰性。

1.7肝毒性反應 患者肝功能指標若>3倍正常上限值和>5倍基線值視為出現肝毒性反應。原無肝功異常者8例；有輕度肝功異常基礎者3例。肝功能異常主要表現為天門冬氮酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)升高，尤以GGT為主，可達基礎值的25倍，AST、ALP升高約2～5倍，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)無明顯異常。其中9例患者無膽紅素升高，其余2例中1例為原合并黃疸患者用藥后黃疸輕度加重，1例用藥后出現輕度黃疸。肝酶達峰時間主要在用藥1～2 w。3例患者因肝毒性反應停藥，經保肝治療后4 w內漸恢復至基線水平；其余8例保肝及對癥支持治療同時繼續應用伏立康唑，肝功能無進一步惡化，停藥后4例存活患者肝功能逐漸恢復至基線水平。5例用藥前合并有肝功能輕度異常患者，用藥后無進一步惡化。見表1。

表1 肝毒性反應情況

2 討 論

高齡患者常合并多種基礎疾病，各臟器功能潛在降低，臨床情況相對復雜。糖尿病、惡性腫瘤、營養狀況差、入住重癥監護病房及各種體內導管的植入等因素使其免疫功能低下，導致侵襲性真菌感染逐漸增多，并且病死率高較難獲得微生物學資料是這類患者真菌感染的主要臨床特點之一。表現在真菌感染病原體培養陽性率不高，有創檢查難以實施或封閉無菌腔體液標本(如血液、胸水等)真菌培養陽性者少。多數情況下只能根據臨床經驗或典型的影像學表現進行判斷，這就決定了抗真菌治療絕大多數是經驗性治療。經驗治療的藥物選擇必須考慮所用藥物的有效性、安全性、藥物之間的相互作用和治療費用等。目前治療侵襲性真菌感染的藥物主要有三唑類如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑；多烯類如兩性霉素B；棘白菌素類如卡泊芬凈等。其中氟康唑對曲霉菌及某些念珠菌屬無抗菌活性，對白色念珠菌耐藥率呈增高趨勢，本組8例先期應用氟康唑病人均無效，其中5例為白色念珠菌。伏立康唑屬第二代合成的氟康唑衍生物，對各種酵母菌、絲狀真菌、曲霉菌具有廣譜活性。

多中心、隨機試驗發現對非白細胞減少的念珠菌血癥病人，伏立康唑與二性霉素B療效相當，且更少的毒副作用及腎毒性反應〔6〕。伏立康唑應用于血液病患者干細胞移植后預防侵襲性真菌感染，效果良好而且具有良好的耐受性〔7〕。Jacobs等〔8〕觀察113例成人急性侵襲性真菌病患者應用伏立康唑后有良好療效(58.3%)，耐受良好。本組病例提示伏立康唑對于老年肺部真菌感染病人有較高療效，且起效較快，用藥第四天咳嗽、咳痰等癥狀開始好轉，6 d左右退熱，與成人組研究結果一致〔8〕。

Somchit等〔9〕大鼠動物實驗發現，腹腔注射大劑量伏立康唑并不會引起明顯的肝腎毒性。有Meta分析顯示伏立康唑較氟康唑肝毒性反應為多(20%)，但一般并不致停藥〔2〕。

本研究參考多項國外研究，將發生肝毒性反應的標準判定為ALT、AST、ALP、GGT、TBIL>3倍正常上限值和>5倍基礎值〔1，10〕。據此標準本研究發生肝毒性反應為28.9%(11/38)，與普通成年人(20%)相比肝毒性發生比例升高〔2〕。本研究結果提示伏立康唑應用于高齡老年患者應密切監測肝功能情況。

3 參考文獻

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