培美曲塞或長春瑞濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效對比

邢雪花 王 琳 盛 莉 孫達統 邱 純

(海南省人民醫院腫瘤內科，海南 ?？?570311)

晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者在肺癌患者群體中大約占比80%，其治療方案仍以化療為主〔1〕。培美曲塞(PMTX)作為一種化療藥物，上市后一直被視為二線化療藥物，雖然美國在2008年時批準將其作為一線化療方案〔2〕，但國內卻較少用到，為尋找更好的治療晚期NSCLC患者的臨床方案，本文就其臨床療效進行對比評價。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取我院從2010年3月至2011年3月收治的晚期NSCLC病患98例，均經組織學診斷為晚期NSCLC，預計生存期均>3個月。排除標準〔3〕：(1)妊娠或者哺乳期婦女；(2)腦轉移病患，且癥狀可見；(3)存在不可控胸腔積液；(4)有腦瘤病史。其中男51例，女47例；年齡60～82〔平均(71.3±3.6)〕歲；臨床分期〔4〕：ⅢB期31例，Ⅳ期67例；組織類型：腺癌79例，鱗癌19例；化療周期為2～6周期，平均(3.7±0.3)周期。以數字法隨機分成觀察組(49例)和對照組(49例)。其中觀察組男25例，女24例；年齡62～82〔平均(71.9±3.7)〕歲；臨床分期：ⅢB期15例，Ⅳ期34例；組織類型：腺癌39例，鱗癌10例；化療周期為3～6個周期，平均(3.9±0.4)周期。對照組男26例，女23例；年齡在60～80〔平均(71.0±3.1)〕歲；臨床分期：ⅢB期16例，Ⅳ期33例；組織類型：腺癌40例，鱗癌9例；化療周期為2～5個周期，平均(3.2±0.2)周期。所有病患均無腦轉移者，且依從性良好，兩組病患在性別、年齡、分期以及組織分型等方面對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 對照組應用長春瑞濱(VNRB)，廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20061234)聯合順鉑化療，劑量為25 mg/m2，使其快速滴注，而后以5 mg的地塞米松(吉林精優長白山藥業有限公司，國藥準字H22021462)行靜注治療，d1～d8。順鉑劑量為25 mg/m2，d2～d4。觀察組應用PMTX(廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060671)聯合順鉑化療，劑量為500 mg/m2靜滴，d1。順鉑劑量為25 mg/m2，d2-d4。兩組患者均隔3 w重復，并在治療前1 w口服劑量為400 mg的葉酸，截至最后化療結束后3 w。治療前1 w靜注劑量為1 000 μg維生素B12并分別于治療前1 d和治療當天及治療后2 d予以4 mg的地塞米松，頻率為2次/d。以3 w為1個治療周期，治療2個周期后若有效果則繼續2個周期。

1.3觀察指標 觀察并對比兩組患者近期療效、不良反應發生情況以及生存率情況。

1.4療效評價〔5〕腫瘤病灶互相垂直兩條最大直徑乘積減少>50%，且維持時間>4 w，為完全緩解(CR)；腫瘤病灶以上兩徑乘積減少>25%、<50%，且無新病灶為部分緩解(PR)；腫瘤病灶以上兩徑乘積減少<25%，或者增大<25%，且無新病灶為穩定(SD)；腫瘤病灶以上兩徑乘積增大>25%，或者有新病灶為進展(PD)?？偩徑饴? CR率+ PR率。

2 結 果

2.1兩組患者近期療效 觀察組的總緩解率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效對比〔n(%)〕

2.2兩組患者不良反應發生情況 觀察組脈管炎發生率為2.04%(1/49)，顯著低于對照組的24.49%(12/49)(P<0.05)。觀察組惡心嘔吐、肝功能損傷、腎功能損傷、白細胞降低、血小板降低以及血紅蛋白降低的發生率與對照組相比，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況對比〔n(%)〕

2.3兩組患者生存率情況 觀察組患者的1年生存率為91.84%(45/49)，3年生存率為57.14%(28/49)，與對照組的89.80%(44/49)，53.06%(26/49)相比，差異均無統計學意義(均P>0.05)。

3 討 論

在臨床上，晚期NSCLC患者已不宜通過手術方案進行治療，為緩解患者的臨床癥狀并延長其生存期，取而代之的是藥物化療方案〔6〕。有報道稱〔7〕，治療晚期NSCLC疾病的一線化療藥物主要為VNRB或多西他賽，或紫杉醇等與鉑類聯用，而二線化療藥物主要為PMTX或多西他賽等單獨治療。為進一步選擇更為合適的臨床化療方案，筆者嘗試對比PMTX或者VNRB與順鉑的聯用效果，以期為改善晚期NSCLC患者的生存質量提供一些參考依據。

PMTX作為一種多靶點的抗腫瘤藥物，亦為抗葉酸制劑，其具有較好的組織特異性，主要為人工合成，結構則基于吡咯嘧啶基團〔8〕。近年來，有研究稱〔9〕，PMTX藥物對肺癌和大腸癌，以及乳腺癌及胰腺癌等諸多腫瘤均有較好療效，因此逐漸在臨床上推廣應用。

本文表明兩組治療方案的近期療效基本相當，與段建春等〔10〕報道一致。究其原因，筆者認為可能是因為PMTX藥物的主要機制是破壞細胞中葉酸依賴性代謝途徑，并抑制嘧啶和嘌呤的生成，進而對細胞復制產生阻礙，導致細胞分裂處于S期時就已停止，發揮抗腫瘤療效〔11〕。國外Tung等〔12〕報道表明，PMTX與順鉑聯用的總有效率約為45%，與本文的基本一致。而且，觀察組治療方案的總體安全性較好，尤其表現在脈管炎的發生率方面。原因可能是對照組VNRB藥物自身可能產生的毒副作用中，易引發靜脈炎所致〔13〕。此缺點亦在一定程度上限制了VNRB對于肺癌的臨床推廣。觀察組治療方案亦可較好地延長患者生存時間。一項針對Ⅲ期NSCLC患者的研究表明〔14〕，PMTX與順鉑聯用的中位生存期大約為11.9個月。在一定程度上佐證了本研究的結果。需指出的是，筆者結合自身多年臨床經驗發現〔15〕，PMTX的毒副作用通常表現在Ⅱ～Ⅳ度的白細胞數量減少和皮疹，以及血小板減少等方面，臨床治療時通過補充葉酸及維生素可以減少骨髓毒性發生率，而口服藥物地塞米松則能夠預防皮疹產生，因此在臨床治療時可參考此種給藥方案。

4 參考文獻

1葉鳳青，秦丹丹，胡彥艷，等.不同流量單肺通氣對肺癌手術患者細胞免疫功能的影響〔J〕.廣西醫學，2013；35(7)：874-6.

2陳余清.晚期非小細胞肺癌個體化治療新進展〔J〕.中華醫學信息導報，2013；28(21)：14.

3Takeda M，Kobayashi T，Marumo S，etal.Acute cerebral arterial embolism following pemetrexed and carboplatin treatment in non-small-cell lung cancer：a case report〔J〕.Mol Clin Oncol，2013；1(5)：851-2.

4郟 博，何小慧，楊 晟，等.應用培美曲塞為基礎方案化療的晚期非小細胞肺癌患者EGFR基因突變與生存的關系〔J〕.中華醫學雜志，2013；93(46)：3659-62.

5Wang L，Wang R，Pan Y，etal.The pemetrexed-containing treatments in the non-small cell lung cancer，is-/low thymidylate synthase expression better than +/high thymidylate synthase expression：a meta-analysis〔J〕.BMC Cancer，2014；14(1)：205.

6彭艷芝，張國棟.重組人血管內皮抑制素聯合培美曲塞和順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中華全科醫師雜志，2013；12(4)：298-9.

7Li S，Zhou F，Ren S，etal.Response to pemetrexed rechallenge after acquired resistance of EGFR-TKI in a patient with advanced NSCLC〔J〕.Lung Cancer，2014；84(2)：203-5.

8侯憲鵬，劉 冰，于 壯，等.HER2在人肺腺癌A549細胞培美曲塞繼發性耐藥中的作用研究〔J〕.現代生物醫學進展，2013；13(18)：3448-51.

9Carnio S，Novello S，Mele T，etal.Extending survival of stage IV non-small cell lung cancer〔J〕.Semin Oncol，2014；41(1)：69-92.

10段建春，吳梅娜，趙 軍，等.培美曲塞聯合鉑類藥物一線治療晚期非小細胞肺癌的療效及預測因素分析〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2012；35(2)：97-101.

11Jakobsen JN，Santoni-Rugiu E，Sorensen JB.Thymidylate synthase protein expression levels remain stable during paclitaxel and carboplatin treatment in non-small cell lung cancer〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2014；140(4)：645-52.

12Tung CL，Chiu HC，Jian YJ，etal.Down-regulation of MSH2 expression by an Hsp90 inhibitor enhances pemetrexed-induced cytotoxicity in human non-small-cell lung cancer cells〔J〕.Exp Cell Res，2014；322(2)：345-54.

13岳 順.培美曲塞或多西他賽聯合順鉑治療晚期NSCLC臨床對照研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012；19(24)：1889-91.

14熊良庚，劉繼明.非小細胞肺癌患者放射性肺炎的相關因素〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(21)：5436-7.

15張 璇，哈敏文，王亞帝，等.替吉奧膠囊治療老年晚期非小細胞肺癌42例〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(19)：4845-6.