硼替佐米聯合地塞米松方案治療多發性骨髓瘤的臨床療效

毛 敏 王 革 廖明燕 王 利

(重慶醫科大學附屬第一醫院血液內科，重慶 400042)

多發性骨髓瘤(MM)患者體內漿細胞呈異常克隆性增生，常伴高鈣血癥、腎臟損害、多發性溶骨性損害等，對患者健康危害嚴重〔1,2〕。MM的治療以化療為主，左旋苯丙氨酸氮芥(馬法蘭)+潑尼松、長春新堿+阿霉素+地塞米松等常規化療方案在臨床上應用均較多，但其完全緩解率較低，對患者生存期改善有限。蛋白酶體抑制劑硼替佐米在臨床上較多應用于難治或復發性MM的治療，但對其療效報道存在較大差異〔3〕。本文就在我院接受診治的MM患者分析硼替佐米聯合地塞米松與長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭兩種化療方案的療效情況，重點分析硼替佐米聯合地塞米松對不同類型患者的療效情況及不良反應發生情況，以期為臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2011年3月至2014年4月在我院接受診治的51例MM患者，其中男36例，女15例，年齡41～77〔平均(55.8±16.5)〕歲，均符合張之南著血液病診斷及療效標準〔4〕，均經骨髓細胞學、影像學、M蛋白電泳檢查并結合臨床進行診斷。按治療方案分為兩組，觀察組31例采用硼替佐米聯合地塞米松治療，其中男21例，女10例，平均年齡(55.0±17.5)歲，Durie-Salmon分期〔5〕：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期27例；IgA型16例，IgG型13例，IgD型2例；初治患者22例，復發難治9例。對照組20例接受長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭治療，其中男15例，女5例，平均年齡(56.4±16.5)歲，Durie-Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期17例；IgA型13例，IgG型6例，IgD型1例；初治患者14例，復發難治6例。兩組患者年齡、男女比例、DS分期等基本臨床資料均無統計學差異(P>0.05)。

1.2治療方法 觀察組：硼替佐米聯合地塞米松治療，第1、4、8、11天進行硼替佐米(1.3 mg/m2)靜脈注射，推注完成。第1～4天靜脈滴注地塞米松(20 mg/d)，21 d為1個療程。對照組：接受長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭治療，第1～4天進行長春新堿(0.5 mg/d)，吡柔比星(10 mg/d)，地塞米松(20 mg/d)靜脈滴注、馬法蘭口服(6 mg/次，2次/d)，28 d為1個療程。兩組患者在化療過程中均結合堿化、水化、護肝、對癥支持治療等措施，同時密切觀察患者不良反應情況，如果出現嚴重不良反應時，及時調整或停止化療方案。

1.3觀察指標及療效判定 治療前和每個療程結束均對肝腎功能、血常規、血清免疫球蛋白、β-微球蛋白、血清鈣、骨髓形態、免疫固定電泳等進行檢測，記錄治療過程中及結束后的不良反應發生情況。療效判定標準參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)統一制定的療效標準(2006)進行，療效標準〔4,6〕：嚴格完全緩解(sCR)，完全緩解(CR)，非常好的部分緩解(VGPR)，部分緩解(PR)，疾病穩定(SD)，疾病進展(PD)，完全緩解后復發。不良反應判定標準根據美國國家癌癥研究所(NCI)通用術語不良事件(CTCAE)(第3.0版)標準進行。總有效率= (sCR+ CR+ VGPR+ PR)/總例數。

1.4統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效情況 觀察組總有效25例(80.65%)，對照組總有效13例(65.00%)，差異有顯著(P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者中不同類型患者的臨床療效情況 對兩組患者的臨床類型按初治與復發難治，IgA與IgG，腎功能正常與損害進行分層，分別計算有效率，發現兩種方案對初治患者的有效率均顯著高于難治復發患者，對腎功能正常患者的有效率顯著高于腎功能損害的患者(P<0.05)；觀察組初治患者有效率顯著高于對照組初治患者有效率(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者不良反應發生情況 兩組患者均有不良反應發生，分別為乏力、感染、白細胞和血小板下降、周圍神經病變、腹瀉、惡心嘔吐，其中感染主要以肺部感染為主，6例感染患者中5例為肺部感染，經抗炎、抗病毒治療后好轉；周圍神經病變主要表現為四肢麻木，給予神經營養治療減輕；未發生因血小板下降引起的出血狀況，所有患者經對癥治療，均有所好轉，無嚴重不良反應發生。觀察組總不良反應發生率為51.61%，對照組為65.00%，差異顯著(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者臨床療效情況〔n(%)〕

表2 兩組不同類型患者的臨床療效情況〔n(%)〕

表3 兩組患者不良反應發生情況〔n(%)〕

3 討 論

MM是僅次于非霍奇金淋巴瘤的血液系統惡性腫瘤，嚴重危害患者身體健康和生存期。MM的最主要特點為惡性漿細胞的不斷克隆性增殖，通過不斷的積聚、浸潤，分泌大量M蛋白(單克隆免疫球蛋白)，進而導致患者出現貧血、高鈣血癥、腎功能不全等表現〔7〕。MM的發病同大部分腫瘤發病一樣具有多階段、多步驟的特點，目前發病機制尚未明確，加上骨髓抑制的供體有限、自身排斥反應嚴重等因素，絕大部分患者無法完全治愈，臨床上對該病的診治以延緩病情進展為主。MM的治療主要以化療手段為主，目前，應用于臨床的化療方案較多，臨床效果不盡相同，如長春新堿聯合地塞米松、阿霉素治療法、馬法蘭聯合強的松治療法等，有效率約50%～70%，對患者生存期的延長作用有限，臨床療效有待進一步提高。研究發現〔8〕，選擇性蛋白酶抑制劑硼替佐米可以水解核轉錄因子(NF-κB)抑制因子，表現出顯著的抗骨髓瘤活性。

硼替佐米的主要作用為通過與蛋白酶的活化位點特異性結合，抑制泛素-蛋白酶體通路，從而起到選擇性抑制作用。此外，研究發現〔9〕，硼替佐米可以下調凋亡抑制因子的表達，可以與傳統藥物起到協同作用。研究提示硼替佐米聯合地塞米松治療效果明顯優于長春新堿、吡柔比星、地塞米松和馬法蘭的治療效果。結果提示，硼替佐米聯合地塞米松對初治患者的有效率均顯著高于難治復發患者，對腎功能正常患者的有效率顯著高于腎功能損害的患者，提示對于初治患者，腎功能尚未出現損害時應及時應用硼替佐米聯合地塞米松進行治療，以提高臨床療效，最大限度地提高患者生存期限。

硼替佐米可以引起的不良反應主要為血小板減少，白細胞下降，感染和周圍神經病變等，地塞米松可引起感染、骨質疏松等不良反應。對兩組患者進行不良反應觀察記錄，發現不良反應主要為乏力、感染、白細胞和血小板下降、周圍神經病變、腹瀉、惡心嘔吐，對癥治療后，均有明顯減輕或好轉。如感染主要以肺部感染為主，經抗炎、抗病毒治療后好轉；周圍神經病變主要表現為四肢末端麻木，給予神經營養治療減輕；及時給予G-CSF、血小板輸注等治療，未發生因血小板下降引起的出血狀況，所有患者經對癥治療，均有所好轉，無嚴重不良反應發生。而且提示硼替佐米聯合地塞米松治療的不良反應發生率顯著低于傳統化療方案。

綜上所述，硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤有效率高，不良反應輕，對初治患者療效最顯著，值得推廣應用。

4 參考文獻

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8Weiss C，Uziel O，Wolach O，etal.Differential downregulation of telomerase activity by bortezomib in multiple myeloma cells-multiple regulatory pathways in vitro and ex vivo〔J〕.Br J Cancer，2012;107(11)：1844-52.

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