VEGF和NRP1/2在神經膠質瘤中的相關性

王睿君 王育民 劉雁飛 包麗薇 高建梅

(內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特 010050)

在中樞神經系統中，神經膠質瘤是最常見的腫瘤，是全身腫瘤中預后最差的腫瘤之一，也是神經外科高死亡率疾病之一。本文通過收集原發神經膠質瘤腫瘤組織包埋蠟塊和正常腦組織包埋蠟塊進行了免疫組織化學和相關臨床特點分析其在神經膠質瘤發病機制的相關性。

1 材料與方法

1.1研究對象 隨機抽取自2009年12月至2010年5月內蒙古醫科大學附屬醫院神經外科臨床確診手術切除的神經膠質瘤組織蠟塊，術前均未經任何抗腫瘤治療，術后病理診斷均為神經膠質瘤，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級25例，Ⅲ級20例，Ⅳ級20例，男36例，女33例，年齡17～70〔平均(48.37±12.06)〕歲。所有切片均由專業技術人員切成5 μm厚。另選取同期因急性顱腦損傷而顱內減壓切除的正常腦組織3份作為對照組，液氮凍存備用。

1.2方法 嚴格按照UltraSensitiveTM SP 超敏試劑盒完成。

1.3統計學方法 所有免疫組化染色圖片均在奧林巴斯200倍視野下拍攝。應用軟件Graphpad prism5進行One-Way ANOVA以及相關性分析。

2 結 果

2.1血管內皮生長因子(VEGF)在神經膠質瘤中的表達 3例正常腦組織有1例呈弱陽性表達。69例膠質瘤中VEGF表達為51例，其陽性表達率明顯高于正常腦組織組(P<0.05)。按WHO中樞神經系統腫瘤分類標準，分為低惡性度組(Ⅰ～Ⅱ級)和高惡性度組(Ⅲ～Ⅳ級)，兩組VEGF的陽性表達率隨腫瘤分級增高而增加，兩組差異顯著(P<0.05)。見表1。VEGF在神經膠質瘤的陽性表達程度與其病理分級呈顯著正相關(r=0.298，P=0.035)。

表1 VEGF在各級膠質瘤中的表達(n)

2.2神經纖維網蛋白(NRP)-1在神經膠質瘤中的表達 3例正常腦組織有1例呈弱陽性表達。69例膠質瘤中NRP-1表達為53例，其陽性表達率明顯高于正常腦組織(P<0.05)。按WHO中樞神經系統腫瘤分類標準，分為低惡性度組(Ⅰ～Ⅱ級)和高惡性度組(Ⅲ～Ⅳ級)，兩組NRP-1的陽性表達率隨腫瘤分級增高而增強，兩組間差異顯著(P<0.05)。見表2。NRP-1在神經膠質瘤的陽性表達程度與其病理分級呈顯著正相關(r=0.885，P=0.000 01)。

表2 NRP-1與NRP-2在各級膠質瘤中的表達(n)

2.3NRP-2在神經膠質瘤中的表達 8例正常腦組織有1例呈弱陽性表達。69例膠質瘤中NRP-2表達為50例，其陽性表達率，明顯高于正常腦組織組(P<0.05)。兩組NRP-2的陽性表達率隨腫瘤分級增高，表達也明顯增強，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。NRP-2的表達率在惡性級別高的標本中明顯高于正常腦組織和惡性級別低的標本，NRP-2在神經膠質瘤的陽性表達程度與其病理分級呈顯著正相關(r=0.261，P=0.042)。

2.4VEGF和NRP1/2在神經膠質瘤中表達的相關性 隨著VEGF在神經膠質瘤中表達的增強，NRP1/2的表達也增強，VEGF和NRP1/2的表達呈正相關(P<0.05)。由此認為，VEGF和NRP1/2在神經膠質瘤的發生發展進程中及判斷預后三者具有相關性。

3 討 論

神經膠質瘤來源于神經上皮細胞，發病率占全部原發腦腫瘤的40%以上，目前，由于對其發病機制尚不明了，依現有的治療手段很難治愈，所以主要以手術切除為目前的治療手段，輔以放、化療，但由于腫瘤與正常腦組織無明顯界限，很難達到徹底根治，致使術后復發率極高，且生存期較短。

新毛細血管的形成需要不同的連續步驟、介導和控制許多血管生成因子,如新血管生成酶、黏附分子、內皮的特殊受體、新血管細胞因子、趨化因子、生長因子〔1～4〕。血管生成因素可能直接在血管內皮細胞,刺激他們的活動、分化、增殖和遷移。這種生長因子保護內皮細胞凋亡和在維護血管系統平衡中扮演重要的角色。新血管的生成是判斷神經膠質瘤惡性程度、侵襲和預后的前提條件，腫瘤的生長需要靠新生血管來供應營養物質。新生血管生成是一個易受基因調節和受體作用的復雜過程，VEGF在內皮細胞的移行和增殖過程中起到重要因子的作用。

NRP是一類多功能蛋白，參與機體生長、免疫及腫瘤進程。NRP-1或其同源體NRP-2是協同受體，增強其對幾種生長因子及其他介質的反應能力〔5～9〕。他們常在內皮細胞、一些正常細胞和惡性腫瘤細胞中表達〔9～11〕。NRP1和NRP2在許多結構和生物學性能上有44%的同源性〔5～9〕。NRPS通常表示成同源二聚體，但NRP1/NRP2也以異型二聚體存在〔12〕。NRPS也被證實是數個VEGF家族的共同受體〔13〕。NRP1被發現與VEGF-A165(和其他VEGFs)和受體酪氨酸激酶(RTK)VEGFR2相互作用,通過這個途徑能提高信號和促進血管生成。

研究表明，VEGF和NRP1/2在正常組織或良性腫瘤中的表達呈弱陽性或陰性，而在惡性腫瘤中呈高表達(如大腸癌、乳腺癌等)，提示VEGF和NRP1/2異常高表達在神經膠質瘤的發生發展過程中密切相關，這與我們的結論相一致。本研究說明VEGF和NRP1/2表達的強弱與腫瘤的惡性程度相關。也表明VEGF和NRP1/2在神經膠質瘤中的表達與腫瘤的侵襲性和轉移程度是平行關系。這與許多研究觀點相一致——對于腫瘤而言，VEGF和NRP1/2可通過配體和受體間相互作用而促進腫瘤的進展。血管內皮細胞、巨噬細胞、間質細胞和腫瘤細胞等都可以分泌VEGF，通過與VEGFR(活化VEGF受體)結合，發揮其促進內皮細胞生長、增殖和遷移，使血管結構形成等作用，促進新生血管的產生。VEGF和NRP1/2可以作為判斷腫瘤的惡性程度和預后情況的潛在指標。

綜上所述，VEGF和NRP1/2可通過配體和受體間相互作用進而促進腫瘤的進展，對其惡性腫瘤進行生物治療已成為新的研究熱點。所以，隨著VEGF和NRP1/2相關研究的不斷深入和積累，必將為治療惡性腫瘤提供一個新的途徑和方向。

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