聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用卡培他濱治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及影響因素

王小松 謝 寧 楊小紅 劉莉萍 吳 暉 肖華伍 歐陽(yáng)取長(zhǎng)

(湖南省攸縣人民醫(yī)院，湖南 攸縣 412300)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤的首位〔1〕。本文共觀察127例湖南省腫瘤醫(yī)院2009年9月至2013年3月聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用卡培他濱治療的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，并隨訪至2013年9月，就其臨床療效等相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1一般資料 127例女性患者年齡28～70〔平均(48.9±20.2)〕歲，均經(jīng)病理確診且行免疫組化檢查，受體狀況：雌激素受體/孕激素受體(ER/PR)(+) 76例，ER且PR(-)51例；乳腺癌表皮生長(zhǎng)因子(cerbB)-2()或熒光標(biāo)記原位雜交(FISH)檢測(cè)陽(yáng)性25例(其中14例聯(lián)合應(yīng)用赫賽汀)，cerbB-2(-或+)或FISH檢測(cè)陰性73例，cerbB-2未明29例。月經(jīng)狀況：絕經(jīng) 66例，未絕經(jīng) 61例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位最少1個(gè)，最多7個(gè)，共375個(gè)，平均3.0個(gè)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位前5位分別是骨(54.3%)，鎖骨上淋巴結(jié)(47.2%)，肺(42.5%)，肝(36.2%)，胸壁(35.4%)。

1.2化療情況 應(yīng)用卡培他濱化療前進(jìn)行美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分：0分85例，1分33例，2分8例，3分1例。應(yīng)用含卡培他濱聯(lián)合化療的方案分別為：NX 72例，TX 28例，GX 13例，NXH或XH 14例(X為卡培他濱、N為長(zhǎng)春瑞濱、T為多西他賽、G為吉西他濱、H為赫賽汀)，化療的周期數(shù)最少為1個(gè)，最多為15個(gè)，中位周期數(shù)為4個(gè)。其中聯(lián)合化療后非進(jìn)展病例中有50例改用卡培他濱單藥維持。所有卡培他濱每周期劑量均為1 000～1 250 mg/m2，2次/d，D1～14，每21～28 d為1個(gè)周期。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo) 按照實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕(RECIST1.1)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。觀察指標(biāo)為客觀有效率(ORR，CR+PR)和疾病控制率(DCR,CR+PR+SD)、無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。不良反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS18.0軟件對(duì)DCR采用χ2檢驗(yàn)、對(duì)不同影響因素間的PFS采用log-rank檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型確定PFS獨(dú)立影響因素。

2 結(jié) 果

2.1近期療效和隨訪情況 近期療效為：CR 3例、PR 61例、SD 47例、PD 13例；ORR 50.4%，DCR 87.4%，另有3例未評(píng)價(jià)(NA)。127例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存情況為： PFS(時(shí)間從應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合化療開始計(jì)算，以下同)1～44個(gè)月(中位時(shí)間7.0個(gè)月)。見圖1。

圖1 127例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS曲線圖

采用Cox回歸模型分析結(jié)果顯示聯(lián)合化療周期數(shù)長(zhǎng)短是PFS的獨(dú)立影響因素(b=-1.662，SE=0.333，Wald=24.865，95%CI：0.099～0.365，R=0.190，P<0.001)，長(zhǎng)聯(lián)合化療周期數(shù)的PFS危險(xiǎn)度是短聯(lián)合化療周期數(shù)的0.19倍。

2.2毒副反應(yīng) 本組毒副反應(yīng)較少，血液學(xué)毒性Ⅰ度 2例，Ⅱ度 4例；消化道反應(yīng)Ⅰ度 8例，Ⅱ度 5例；手足綜合征Ⅰ度4例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例。

2.3近期療效和PFS的影響因素分析 近期療效和PFS與年齡、ECOG評(píng)分、月經(jīng)狀況、受體狀況、化療周期數(shù)、轉(zhuǎn)移部位等因素的關(guān)系見表1。

表1 不同臨床病理特征患者近期療效和PFS(n)

3 討 論

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的不斷發(fā)展，多種抗癌新藥不斷在臨床廣泛應(yīng)用，乳腺癌5年生存率可達(dá)90%〔2〕。盡管如此，乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移仍達(dá)30%〔3〕，而且這部分患者基本已進(jìn)行多次化療，對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類耐藥〔4〕。卡培他濱是一種選擇性腫瘤內(nèi)激活的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯類化療藥物，它通過肝臟和腫瘤內(nèi)的3種酶轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶〔5〕。藥物口服后在小腸完整吸收，經(jīng)肝臟羧基酯酶代謝為5′-脫氧-5-氟胞苷，再在肝臟和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷，最后經(jīng)胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶(dThdPase)催化轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮細(xì)胞毒作用〔6〕。乳腺癌組織富含的dThdPase(即血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)是一種腫瘤血管生成因子，它在各種實(shí)體瘤中比相應(yīng)的非癌組織高表達(dá)〔7〕，尤其對(duì)于化療不敏感的乏氧區(qū)活性更高。放療及紫杉類、環(huán)磷酰胺等藥物還可引起胸苷磷酸化酶活性上調(diào)〔8～13〕。Ishikawa等〔6〕證實(shí)，口服卡培他濱化療在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生的5-氟尿嘧啶濃度是血漿和肌肉中的127倍和22倍，而常規(guī)用5-氟尿嘧啶在腫瘤、血漿和肌肉中的濃度卻無明顯差異。因此，卡培他濱是具有選擇性的口服化療藥物。

晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目的是減輕患者痛苦，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。總體目標(biāo)是控制疾病，并將疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁赃^程。

2011年Gennari〔7〕等研究及PFS結(jié)果顯示延長(zhǎng)化療時(shí)間，患者受益更多。本研究提示卡培他濱延長(zhǎng)化療周期數(shù)與短化療周期數(shù)相比，前者能明顯提高近期療效和延長(zhǎng)無進(jìn)展生存時(shí)間。這與Gennari等〔7〕的資料異曲同工。

綜上所述，聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用卡培他濱治療晚期和(或)既往化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好的療效且毒副作用小，并能延緩病情進(jìn)展、延長(zhǎng)無進(jìn)展生存時(shí)間，并且長(zhǎng)化療周期數(shù)比短化療周期數(shù)更有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于應(yīng)用卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案有效的患者后續(xù)可以采用卡培他濱進(jìn)行維持治療。

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