老年患者雙聯抗血小板治療上消化道出血的危險因素

王青山

(海口市第三人民醫院，海南 ?？?571100)

隨著藥物涂層支架(DES)在冠心病治療上的廣泛應用，雙聯抗血小板治療越來越受到人們的重視〔1〕。目前聯合應用阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷已經成為臨床上的標準治療方案〔2〕，可以降低再發心肌梗死、心源性猝死及需再血管化的比率〔3〕，尤其是植入DES的患者，遲發血栓常導致致命后果，而停用抗血小板藥物尤其是硫酸氫氯吡格雷是血栓發生的獨立預測因素〔4〕，為預防發生支架內血栓甚至強調延長應用雙聯抗血小板時間。長期雙聯抗血小板治療常見的嚴重副作用是增加消化道出血的發生，而消化道出血是急性冠脈綜合征6個月內死亡的獨立預測因素〔5～7〕。各家報道的抗血小板治療過程中出血的發生率雖然存在差異，但仍能夠證實長期雙聯抗血小板治療對于增加消化道出血的影響。既然停用雙聯抗血小板藥物或發生消化道出血均可能導致嚴重后果，在臨床上權衡利弊并根據患者臨床實際情況判斷高?；颊呒按嬖趪乐匦呐K病風險的患者，分析出血的危險因素及可能預防措施具有實際意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 2009年12月至2012年12月我院就診的臨床上需雙聯抗血小板治療的老年患者758例，平均年齡(76.54±7.43)歲，平均隨訪(7.81±0.74)個月，男426例，女332例。詳細收集患者的資料，包括聯合用藥情況、入組時肝腎功能、既往病史、年齡、性別及治療轉歸，上述患者均為長期定點在我院就診隨診的患者，患者的每次治療情況均可通過門診及住院病歷獲得，除外同時應用華法林等其他抗凝、抗血小板藥物的患者。消化道出血的定義遵照TIMI分級并除外直腸或胃腸道以外部位的出血，血紅蛋白較入組時下降≥2 g/dl。將患者按照接受的治療方案分為5組，以未用任何胃黏膜保護劑或抑酸藥物作為對照組。

1.2研究方法 選取出院時或在門診就診過程中接受雙聯抗血小板治療的患者，隨訪最長時間為入組后6個月或在6個月內發生以下臨床事件：死亡、發生消化道出血、停用雙重抗血小板藥物10 d以上。詳細記錄患者同時應用的抑酸藥物情況，詳細收集患者的隨診資料。

2 結 果

2.1雙聯抗血小板及胃黏膜保護藥、抑酸藥物應用情況 聯合用藥前，91.03%(690/758)的患者已接受了單一的阿司匹林抗血小板治療，阿司匹林用量25～100 mg，有78例接受了硫酸氫氯吡格雷治療。12.82%(93/758)曾間斷應用抑酸或保護胃黏膜藥物，1.32%(10/758)曾做過胃手術，17.94%(136/758)有慢性胃炎病史，3.43%(26/758)曾發生過消化道出血，但均在入組時超過6個月。以肌酐>2 mg/dl作為慢性腎功能不全的判定標準，慢性腎功能不全患者占10.42%(78/758)。

262例接受了冠脈支架治療，其中209例接受DES，占支架置入患者的79.81%(209/262)。上述患者在隨診期間均接受了阿司匹林100 mg，1次/d；硫酸氫氯吡格雷75 mg，1次/d治療。

隨診期間48例(6.33%)出現消化道出血，其中質子泵抑制劑(PPI)組、H2受體阻滯劑(H2RA)組、復方谷氨酰胺顆粒+PPI組、復方谷氨酰胺顆粒+H2RA組和對照組出現消化道出血的例數分別為4、12、1、3、28例，發生出血的平均時間為2.4個月，根據TIMI分級，發生輕度出血20例、中度出血15例、重度出血13例，平均血紅蛋白下降為(4.16±0.37)g/dl，其中18例需輸血治療，這些患者中40例進行了胃鏡檢查，其中最常見的病變是胃潰瘍14例，十二指腸潰瘍6例，同時累及胃十二指腸的4例，胃炎12例，食管炎8例，其中67.5%(26/40)同時有HP感染，發生消化道出血的患者中3例死亡。在整個隨診期間共98例發生死亡，其中64.28%(60/98)為心源性死亡，79.84%(78/98)的患者有上呼吸道感染或肺炎病史導致病情惡化。Logistic多因素分析發現既往上消化道病史、慢性腎功能不全、糖尿病的患者更易于發生消化道出血。

表1 消化道出血與未出血患者的一般情況

ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑；PCI:經皮冠狀動脈介入；CABG:冠狀動脈旁路移植術； pro-BNP:腦利鈉肽前體

表2 發生消化道出血的可能預測因素(n)

3 討 論

經皮冠狀動脈介入(PCI)后接受阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷雙聯抗血小板治療已經成為預防支架內血栓形成的標準化治療，而目前嚴重冠心病也主張雙聯強化抗血小板治療，在置入藥物涂層支架(DES)后由于支架內皮化進程延緩〔8〕，服用雙聯抗血小板藥物甚至要長于24個月〔9〕。據統計我國2008年進行PCI術患者約為16萬，2009年超過20萬。由治療帶來的副作用，尤其是上消化道出血事件也越來越多。在行PCI術的患者因為服用雙聯抗血小板藥物導致出血，一旦發生消化道出血，必將影響抗血小板療效，甚至需要停用抗血小板治療，但隨之而來的支架內血栓的形成又是致命的〔10〕。 尤其是老年患者，常存在嚴重的冠脈病變，并發基礎疾病復雜，一旦發生消化道出血，臨床預后差，雙聯抗血小板藥物在臨床應用尤其在老年患者中應用的安全性問題急需進行評價，并應逐漸形成早期識別出高出血風險患者并進行積極的預防。住院期間患者發生消化道出血易被臨床醫師發現，但出院后長期用藥的安全性卻容易被忽視。

既往認為消化道出血最大的危險因素是阿司匹林用量大〔11〕，但因本文的患者維持雙聯抗血小板藥物用量一致，除外了劑量差異對消化道出血發病率的影響。聯合應用胃黏膜保護劑復方谷氨酰胺顆粒和PPI可最大程度地降低消化道出血的發生率，與PPI的預防效果相比，H2RA效果略差，但也具有保護作用。聯合應用阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷老年患者在長期應用中仍有較高的消化道出血的發生率，尤其高齡、既往有胃腸道疾病、慢性腎功能不全及糖尿病的患者，這類患者出血風險較大，應引起臨床醫師的高度重視。針對發生消化道出血的高危患者，在決定介入治療方案前，應評估患者是否有連續服用雙聯抗血小板藥物的經濟和社會能力，以及發生出血的概率。對高齡、既往有消化道出血及遺傳性出血疾病、長期服用華法林抗凝、存在其他高出血風險、有可能在未來1年內行外科手術的患者，最好選用金屬裸支架。若必須進行雙聯抗血小板治療，尤其針對消化道出血的高危人群，更建議事先行HP檢測，對陽性者行根除治療，并同時應用PPI及胃黏膜保護劑預防消化道出血的發生。在本研究中最常應用的PPI是奧美拉唑，未發現心臟病死亡或再發心臟事件與奧美拉唑的應用有關，但近來有相關報道認為奧美拉唑應用降低了硫酸氫氯吡格雷的抗血小板效果〔12，13〕，增加心臟事件的發生率。

4 參考文獻

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