老年多發性骨髓瘤患者血清增殖誘導配體、可溶性細胞間黏附分子-1、血小板生成素和血管內皮生長因子表達水平

王 歡 陳 曦 劉艷春 劉慶榮

(唐山工人醫院，河北 唐山 063000)

多發性骨髓瘤主要特征是惡性變的細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白。由于樹突細胞是重要的抗原遞呈細胞，在激發和控制獲得性免疫反應的程度和范圍中起重要的作用，也是免疫應答的起始細胞〔1,2〕，因此與其相關的蛋白，可能是促使骨髓瘤發生和發展的因子〔3〕。血清增殖誘導配體(APRIL)、可溶性細胞間黏附分子(sICAM)-1、血小板生成素(TPO)和血管內皮生長因子(VEGF)均為此類相關蛋白，骨髓瘤患者四種蛋白血清表達升高〔4～7〕，四者對病變有一定促進作用。本文關注APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF在老年人多發性骨髓瘤中的表達及其相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 我院確診為多發性骨髓瘤的老年患者67例作為觀察組，均符合WHO中的診斷標準。排除標準：①其他器官或系統有惡性腫瘤；②有風濕免疫性疾??；③觀察過程中自愿放棄治療或轉院。男37例，女30例；年齡60～86歲，平均69.0歲。選取體檢證實為健康的78例老年人作為對照組，男39例，女39例；年齡60～71歲，平均63.4歲。兩組一般臨床資料無明顯差別。

1.2APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF的檢測 觀察組確診后次日清晨抽取靜脈血5 ml，分離血清后置于-20℃冰箱中存放待檢。對照組常規抽取空腹靜脈血5 ml，處置及保存方法同上。APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF試劑均購自博奧森生物科技有限公司，樣本均于1 w內集中檢測，檢測均應用ELISA法，嚴格質量控制，努力減少誤差。

1.3統計學方法 應用SAS6.12軟件進行方差分析和t檢驗、SNK兩兩比較、線性相關分析。

2 結 果

2.1兩組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達量的比較 觀察組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達量明顯高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達的比較±s)

2.2觀察組不同分期患者血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達的比較 觀察組APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF的表達與分期相關。見表2。

表2 觀察組不同分期患者血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達的比較±s)

2.3觀察組血清中APRIL、sICAM-1、TPO和VEGF表達的相關性 APRIL和sICAM-1(r=0.47，P=0.011 3)、APRIL和TPO(r=0.49,P=0.011 0)、APRI和VEGF(r=0.48,P=0.012 4)的表達均具正相關。

3 討 論

多發性骨髓瘤最常發生于老年人，是發生在骨髓的多灶性漿細胞惡性腫瘤，其特點是血清中存在克隆性蛋白、骨骼溶解性破壞、病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、貧血?；颊卟∽儼l展過程中變化較大，從局限性、惰性到侵襲和擴散性生長，并出現多個器官漿細胞的浸潤、漿細胞白血病及異常免疫球蛋白在組織沉積引起病變?；颊哐搴湍蛑谐霈F較多成分的改變，如M蛋白、γ球蛋白等。因此研究血清中相關蛋白的表達有重要意義〔8,9〕。APRIL在正常組織中含量較低，在體內、外能刺激腫瘤細胞的生長。楊春蘭等〔10〕通過研究APRIL在非霍奇金病中的表達，認為其表達可能與腫瘤的預后及惡性程度相關。ICAM-1是一種黏附相關的蛋白，在惡性腫瘤中的表達常升高。ICAM-1的結構上有5個免疫球蛋白樣功能區、1個跨膜區和1個胞質功能區、主要分布于白細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞、成纖維細胞和部分腫瘤細胞中，其配體為B2整合素LFA和MAC〔11〕。ICAM-1表達升高時可以選擇性地促進腫瘤轉移過程中與浸潤組織的黏附，使其定植在遠隔器官，形成轉移〔12〕。TPO是由332個氨基酸組成的糖蛋白，通過與受體MPL結合促進巨核細胞增殖、分化和血小板形成。骨髓瘤在形成過程中可以引起TPO生成的增多〔13〕，有學者認為白細胞介素生成多的骨髓瘤患者血清中TPO的生成增多，這不僅是巨核系特有的造血因子的特征，還具有刺激巨核祖細胞增殖和分化的重要潛能〔14〕。VEGF在腫瘤形成過程中對基質血管的生成作用強，在VEGF高表達和分泌的情況下，一是通過腫瘤周圍正常組織中的毛細血管出芽形成，另一種是通過腫瘤間質反應中血管的形成和增生形成〔15,16〕。

本研究提示APRIL、ICAM-1、TPO和VEGF高表達是腫瘤的重要促進因素。四種蛋白的高分泌與腫瘤的負荷有關，還與正常細胞對抗腫瘤細胞發生的應激反應有關。也有觀點認為APRIL、ICAM-1主要表達于腫瘤細胞和瘤細胞巢附近的基質細胞，由于此處有豐富的血液循環，因此基質細胞能夠迅速黏附并包圍腫瘤細胞，使播散的腫瘤細胞在局部受到阻止，形成轉移瘤〔17,18〕。本文提示四種蛋白參與多發性骨髓瘤的進展，也提示四種蛋白是重要的侵襲相關的蛋白。四種蛋白具有正向協同作用，此種相關性提示APRIL是具有多種功能及潛能的蛋白，使腫瘤多種通路被激活，引起骨髓瘤的失控性增生及分化喪失，使病變的進展加速。研究認為多發性骨髓瘤患者可以產生大量的β2微球蛋白〔19〕，此時腫瘤細胞的代謝活躍，異型增生明顯。而APRIL、ICAM-1、TPO均在一定程度上可以促進β2微球蛋白的產生〔20～23〕，此過程常伴隨著腫瘤的壞死、機體免疫系統遭受破壞及腎的損傷。因此四者的相關性可能與β2微球蛋白產生有關，即通過β2微球蛋白作為橋接通路，發揮重要的協同作用。VEGF是在血管形成及腫瘤發生、發展中發揮重要作用的蛋白，可以引起腫瘤的血管生成，還可以引起骨髓細胞增殖。VEGF在自分泌和旁分泌中均發揮作用。而骨髓瘤中可以分泌較多的VEGF，而VEGF進入血清后，引起內皮細胞增殖和趨化作用，引起腫瘤細胞更多的增生和活化，腫瘤體積增大，惡性潛能增高。

綜上，多發性骨髓瘤老年患者血清中APRIL、ICAM-1、TPO和VEGF高表達可促進疾病的發生及進展，四者可能對判斷臨床分期有一定價值。

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