艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的療效及安全性的系統評價

易 峰 張洋洋 毛靜宇 蘇旭江 梅 佳

(南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心普通精神科，江蘇 無錫 214151)

研究表明，2000～2010年我國老年人中抑郁癥狀的合并患病率為22.6%〔1〕。治療老年抑郁癥目前仍以藥物治療為主，艾司西酞普蘭與氟西汀是近來臨床上治療與抑郁相關疾病較多的新型抗抑郁藥物〔2，3〕，但目前對兩種藥物用于治療老年抑郁癥療效的對照研究結果不一。本研究對艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥隨機對照研究(RCT)進行系統評價。

1 資料與方法

1.1研究類型 納入標準：RCT，如果RCT缺乏或太少，則納入半隨機對照試驗和前瞻性對照試驗；有無隨訪是否采用盲法不限；語言限于中文發表的文獻。排除標準：①回顧性分析文獻；②文獻不能提供有效數據用于綜合分析；③研究對象為已用藥物或其他治療手段無效的老年抑郁癥患者。

1.2觀察對象 納入標準：①診斷符合1995年《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-3)中抑郁癥的診斷標準；②以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項評分≥18分；③年齡≥60歲。排除標準：①排除抑郁癥起源于其他軀體或中樞神經系統疾病，即使癥狀學符合通用診斷標準的患者；②有嚴重軀體疾病、藥物過敏史的患者；③有嚴重自殺意念和行為的患者；④已知的酗酒和藥物依賴者；⑤哺乳期婦女。

1.3干預措施 研究組為艾司西酞普蘭，對照組為氟西汀，療程為6 w以上；兩組治療期間均不可聯用其他抗抑郁劑及抗精神病藥物；不可聯用電休克治療。

1.4結局指標 以有效率、治愈率和HAMD量表作為判斷療效的評價指標，其中治愈的判定標準為HAMD量表評分<7分或HAMD量表評分治療前后的減分率≥75%，減分率>50%為有效，減分率<50%為無效。減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

1.5文獻檢索和數據提取及評價 計算機檢索萬方數據庫(WanFang Data)、中國知網全文數據庫(CNKI)、維普中文期刊數據庫(VIP)以及中國學位論文全文數據庫等。檢索年限為1998～2012年。關鍵詞：艾司西酞普蘭、來士普、氟西汀、百憂解、老年抑郁癥、抑郁、抑郁治療、抑郁發作、抗抑郁等。手工檢索部分雜志，并在參考資料中追蹤查閱相關文獻。文獻的篩檢和資料、數據提取由兩名評價員獨立地完成，完成后進行交叉核對，如有分歧，通過雙方討論或請第3位研究者協助解決，根據提取的資料，總結每個納入研究的特征。

1.6質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊，由兩名研究者按照Cochrane Reviewer Hand book 5.1系統評價員手冊〔4〕推薦的質量評價標準納入研究質量：①隨機方法是否正確和充分：據入院或就診的先后次序編碼，采用隨機數字表或計算機統計軟件如SAS等產生隨機序列分組；不充分：以入院順序、住院號、出生日期、星期幾等交替分組；不清楚：未描述隨機方法又無法通過原作者核實的文獻。②隱蔽分組是否正確和充分：產生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封密封隨機數字表或由計算機或專人產生并保密隨機序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機序列；不清楚：未提及分配隱藏；未使用：未隱藏隨機序列。③是否采用盲法；盲法為單盲、雙盲、三盲；④失訪及其處理：是否全程隨訪，是否報告失訪人數，失訪人數是否在10%以內，是否采用了意向治療分析。同時對納入研究的質量采用Jadad質量記分法進行評分。

1.7統計分析 采用Revman 5.1軟件對艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥療程分別為1、2、4、6 w的臨床研究文獻進行Meta分析。計數資料用相對危險度(RR)表示，計量資料用加權均差(WMD)表示，兩者均用95%的可信區間(CI)表達。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，當各研究間有統計學同質性時(P>0.10,I2<50%)，采用固定效應模型(FEM)作Meta分析；當各研究間存在統計學異質性時(P<0.05,I2>75%)，采用隨機效應模型(REM)作分析。

2 結 果

2.1基本特征 在查閱的文獻中初檢出93篇文獻，其中CNKI18篇、VIP28篇、萬方數據庫47篇，通過閱讀摘要和全文排除86篇，最終納入7篇〔5～11〕艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的RCT文獻，納入率7.5%，共包括了623名實驗對象，進行Meta分析時按不同的療程研究計算HAMD評分及療程結束時的有效率、痊愈率。納入研究的7篇艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥文獻的基本特征。見表1。

2.2質量評價 納入文獻有1篇〔8〕描述了具體隨機方法，所有文獻未采用盲法，5篇〔7～11〕未報道脫落情況，所有文獻未交代分配隱藏情況，Jadad質量評分普遍不高。見表1。

表1 7篇艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥文獻信息

CGI：臨床總體印象量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；TESS：副反應量表

2.3HAMD評分與有效率、治愈率的Meta分析

2.3.1HAMD評分 Meta分析總結表明：艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥療程為1、2 w的HAMD抑郁量表評分的異質性檢驗表明，各研究間異質性有統計學意義(Q=65.94、74.42,均P<0.05,I2>75%)，因此采用REM作Meta分析。而艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥療程為4、6 w的HAMD抑郁量表評分的異質性檢驗表明，各研究間異質性無統計學意義(Q=2.38、5.31,均P>0.10,I2<25%)，因此采用FEM作Meta分析。Meta分析結果表明，療程為1、2、4 w時，艾司西酞普蘭治療組的HAMD評分與氟西汀治療組差異無統計學意義(P=0.48、0.83、0.20)，此時艾司西酞普蘭與氟西汀療效相當；療程為6 w時，森林圖中菱形圖案位于垂直線左側且不與垂直線相交，WMD值為負數，說明艾司西酞普蘭治療組的HAMD評分與氟西汀治療組差異有統計學意義(P=0.03)，療程為6 w時艾司西酞普蘭療效優于氟西汀。見表2。

2.3.2有效率 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥在6 w末有效率的異質性檢驗表明，各研究間異質性無統計學意義(Q=3.62,P>0.10,Ⅰ2<25%)，因此采用FEM作Meta分析。Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案與垂直線相交,其中OR值為1.51(95%CI:0.93～2.45)，說明兩組之間差異無統計學意義(Z=1.65,P=0.10)，在6 w末艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組兩組之間有效率相當。見圖1。

2.3.3痊愈率 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥在6 w末痊愈率的異質性檢驗表明，各研究間異質性無統計學意義(Q=2.62,P>0.10,I2<25%)，因此采FEM作Meta分析。Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案與垂直線相交,其中OR值為1.17(95%CI:0.84～1.63)，說明兩組之間差異無統計學意義(Z=0.93,P=0.35)，在6 w末艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組兩組之間痊愈率相當。見圖2。

表2 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥不同療程HAMD抑郁量表Meta分析結果

圖1 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥最終有效率Meta分析森林圖

圖2 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥最終治愈率Meta分析森林圖

2.4不良反應 納入文獻中，有4篇〔6～9〕研究提供了有效數據，對艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥在6 w末不良反應的異質性檢驗表明，各研究間異質性無統計學意義(Q=1.58,P>0.10,I2<25%)，因此采用FEM作Meta分析。Meta分析結果表明，森林圖中菱形圖案與垂直線相交,其中OR值為0.86(95%CI:0.53～1.39)，在6 w治療后不良反應比較，艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組之間差異無統計學意義(Z=0.61,P=0.54)，說明在療程6 w末兩組之間出現的不良反應無差異。見圖3。

圖3 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的不良反應Meta分析森林圖

3 討 論

艾司西酞普蘭治療老年期抑郁癥的療效已有報道，但其臨床應用價值的結論缺乏一致性〔12，13〕。艾司西酞普蘭于1991年在荷蘭和加拿大上市，主要通過阻斷5-羥色胺(HT)和去甲腎上腺素(NE)的再攝取而發揮抗抑郁作用，但對5-HT再攝取的抑制作用弱于其他選擇性5-HT再攝取抑制劑，對NE再攝取抑制作用也弱于一些三環類或選擇性NE再攝取抑制劑〔14〕。氟西汀主要是通過選擇性抑制中樞神經突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，達到抗抑郁目的。

美國國家醫學圖書館則將Meta分析定義為:“一種整合獨立研究(一般通過篩選已出版文獻獲得)的結果，或者合并摘要、結論的定量方法，這些被合并的研究，摘要或者結論主要是用作評價療效或者用于計劃新的研究”。Meta分析是對具有相同研究目的的單個獨立研究文獻進行Cochrane系統評價，有助于對干預的全局性效果提供較為精確的估計，單個獨立研究的研究發現不盡相同甚至相互矛盾，很難直接得出某種干預效果的總體性結論，Meta分析則提供了回答總體性結論的方法，從而克服了單個獨立研究必然存在的偏倚〔15〕。近年來，在醫療領域中已廣泛的采用Meta分析手段對RCT文獻進行系統評價研究〔16，17〕。

對艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組HAMD量表評分的Meta分析，結果顯示經過6 w治療后艾司西酞普蘭與氟西汀之間效率、痊愈率雖然表現無差異，但無論是在HAMD量表評分減分率>50%的治療“有效”患者、≥75%的治療“痊愈”患者，還是在HAMD量表評分減分率<50%的治療“無效”患者當中，其HAMD量表評分經Meta分析顯示同樣經過6 w治療后艾司西酞普蘭較氟西汀能夠更好地改善老年抑郁癥抑郁癥狀，療效略優于氟西汀。

此次系統評價納入7個研究文獻均為已發表的期刊文獻，納入中文文獻質量不高，且樣本量較小，缺乏未發表的資料、研究報告和其他非傳統文獻來源的證據，可能會漏掉結論為負效應結果的研究而產生發表偏倚；多數研究存在隨機方法和分配隱藏不清楚的問題，均未采用雙盲法，因此可能產生選擇、實施和結果測量偏倚，從而影響結果及其論證強度。所以，艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的療效及安全性需有嚴格設計的、大樣本、隨機雙盲對照試驗以及在此基礎上的高質量文獻的系統評價來進一步證實。本研究結果顯示老年抑郁癥的療效差異與療程有關，下一步研究將進一步考慮長期用藥的有效性及不良反應，以及不同劑量藥物、藥物聯合應用對老年抑郁癥患者的療效和不良反應影響的系統評價，從而為臨床合理用藥提供依據。

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