癡呆與血漿同型半胱氨酸水平的關系及其干預

徐 清 蔣幸衍 陸雅娜 方馨怡 夏鳴華 趙 彥

(無錫市精神衛生中心老年精神科，江蘇 無錫 214151)

癡呆的發病機制尚不明確。同型半胱氨酸(Hcy)是體內蛋氨酸循環代謝的中間產物，隨著研究的不斷深入， Hcy與神經系統疾病，特別與癡呆的關系日益受到人們的重視，并且在最近幾年中的報道也日漸增多〔1〕。研究發現，高濃度Hcy血癥與認知功能減退有關〔2〕。而葉酸、VitB6 、VitB12缺乏與血漿Hcy濃度升高有關〔3〕。本研究擬通過檢測癡呆患者血漿Hcy濃度，探討血漿Hcy濃度與癡呆的關系，給予癡呆患者服用葉酸、VitB6 、VitB12進行干預，觀察葉酸、VitB6 、VitB12對血漿Hcy濃度的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年2～8月在我院老年精神科住院的各類癡呆患者。入組標準：①符合DSM-Ⅳ的癡呆診斷標準；②用簡易智能精神狀態檢查量表 (MMSE)進行初篩(文盲≤17分，小學≤20分，中學及以上≤24分)；③用Hachinski缺血指數量表評分，總分≤4分者為阿爾茨海默病(AD)，5～7分者為混合性癡呆(MD)，7分以上為血管性癡呆(VD)；④入組前未使用任何抗精神病藥物、抗膽堿酯酶藥物，并排除合并嚴重心、肝、腎及其他神經、精神疾病、甲狀腺功能低下者；⑤患者法定監護人簽署知情同意書。共97例，其中AD32例，VD30例，MD35例，另收集我市無心腦血管病、糖尿病、肝腎疾病、腫瘤、炎癥、甲狀腺功能低下者并無血緣關系的老年志愿者30例作為空腹血漿Hcy濃度測定的正常對照組。AD組32例，其中男16例，女16例；年齡61～88歲，平均(71.97±8.50)歲；病程0.75～8.00年，平均(3.89±2.63)年；小學18例，中學10例，高中以上4例。VD組30例，其中男13例，女17例；年齡62～94歲，平均(71.26±8.07)歲；病程0.75～6.00年，平均(3.62±2.69)年；小學15例，中學10例，高中以上5例。MD組35例，其中男15例，女20例；年齡62～94歲，平均(71.26±8.07)歲；病程0.75～6.00年，平均(3.62±2.69)年；小學16例，中學12例，高中以上7例。對照組30例，其中男17例，女13例；年齡60～86歲，平均(68.03±6.94)歲；小學14例，中學9例，高中以上7例。各組以上各項差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2方法 對于入組癡呆患者按照中華醫學會《老年期癡呆防治指南》所推薦的治療方案，選用膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊)治療，療程為3個月。入院后第2天測空腹血漿Hcy濃度，根據Hcy濃度分為高Hcy組(Hcy濃度>15 μmol/L)和正常Hcy組(Hcy濃度≤15 μmol/L)。高Hcy組患者被隨機分為兩組，即干預組和非干預組，干預組除一般標準治療外，予口服葉酸片5 mg、VitB6 20 mg、VitB12 50 μg治療，3次/d，非干預組僅進行一般標準治療。治療3個月后復查其Hcy濃度。分別在入院時、入院3月末進行臨床心理評估，評定量表包括：簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)、癡呆病理行為評定量表(BEHAVE-AD)。均由臨床精神科醫師進行檢查評定，評定者一致性檢驗Kappa值為0.78。

1.3統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行t和χ2檢驗。

2 結 果

2.1高Hcy血癥與癡呆的關系 本研究定義Hcy濃度>15 μmol/L為高Hcy血癥，癡呆組與正常老年人組相比，高Hcy血癥的比率分別為72/97(74.3%)，8/30(26.7%)，有顯著差異(χ2=22.23，P<0.05)。

2.2AD組、MD組、VD組與正常老年人組的空腹血漿Hcy濃度比較 AD組、MD組、VD組的空腹Hcy濃度〔(17.46±2.25)、(18.52±4.70)、(20.22±4.58)μmol/L〕均高于對照組〔(12.74±2.25)μmol/L,t=5.37、6.15、8.03，P<0.01〕。

2.3治療前后高Hcy癡呆患者干預組與非干預組血漿Hcy濃度比較 治療前后非干預組Hcy濃度無顯著差異(t=0.45，P>0.05)，干預組Hcy濃度下降明顯(t=2.98，P<0.01)。治療前兩組Hcy濃度無顯著差異(t=0.17，P>0.05)，治療后干預組Hcy濃度顯著低于非干預組(t=3.23，P<0.01)。見表1。

2.4高Hcy癡呆患者干預組與非干預組治療前后MMSE、ADL、BEHAVE-AD評分比較 治療前后比較，兩組MMSE評分均較治療前降低(t=2.15、2.30，P<0.05)，智能受損程度加重；兩組ADL評分較治療前均無顯著性差異(t=0.36、1.12，P>0.05)；兩組BEHAVE-AD評分較治療前均有降低(t=6.33、7.10，P<0.01)，即精神行為癥狀改善。組間同期比較，干預組和非干預組無顯著差異(t=0.27～1.64，P>0.05)。見表2。

表1 干預組與非干預組治療前后血漿Hcy濃度比較±s)

表2 干預組與非干預組治療前后MMSE、ADL、BEHAVE-AD評分對比±s,n=36)

3 討 論

Hcy是體內蛋氨酸循環代謝的中間產物，蛋氨酸首先生成s-腺苷蛋氨酸，s-腺苷蛋氨酸去甲基生成5-腺苷同型半胱氨酸，再脫腺苷生成Hcy。葉酸、VitB6 、VitB12是Hcy代謝過程中的輔酶，從Hcy向胱硫醚轉變以及再次向蛋氨酸轉變的過程中，需要葉酸、VitB6 、VitB12的參與〔4〕。正常人群血漿Hcy濃度是5～15 μmol/L；腦脊液和腦組織中Hcy濃度為0.5～10 μmol/L。老年人因為B族維生素的缺乏或胱硫醚合成酶的活性下降，引起血漿Hcy升高〔3〕。牛津大學一項關于老年人的流行病學調查，指出高Hcy同時是阿爾茨海默病和血管性癡呆的危險因素，77項現狀研究和33項前瞻性研究均提示了血漿Hcy濃度升高與認知功能缺損或癡呆間的相關性〔5〕。Seshadri等〔2〕對1 092名平均年齡為76歲的志愿者進行的前瞻性實驗表明，血漿Hcy濃度每升高5 μmol/L，患AD的危險性就增加40%。

本研究中，各種類型的癡呆患者血漿Hcy濃度均高于正常對照組，提示高Hcy血癥可能是導致癡呆的危險因素之一，與既往研究相符〔2，6〕。Hcy升高致癡呆的可能機制〔1〕為：①Hcy可加強β淀粉樣蛋白的神經毒性作用；②Hcy促使神經原纖維纏結的形成；③Hcy對神經細胞的氧化損傷和其神經毒性。④Hcy可損傷血管內皮進而影響大腦功能。

葉酸、VitB6 、VitB12是Hcy代謝過程中的輔酶，因此，我們推測通過補充葉酸、VitB6 、VitB12的攝入，可以降低Hcy濃度，對癡呆的防治是有一定的幫助。但是在本研究中，干預組和非干預組在治療同期相比，智能、日常生活能力以及精神行為癥狀方面均沒有顯著性差異，與預期結果不符，但與加利福尼亞大學的一項近期研究結果相符〔7〕。本結果可能與以下因素有關：①長期存在的高Hcy血癥產生的不可逆的智能損害；②本研究的治療時間為3個月，不足以反映干預治療的長期效果；③Hcy是加重癡呆程度、影響癡呆預后的重要因素，但不是主要因素。

綜上所述，高Hcy參與了癡呆的發生、發展，提示了不良預后，但是補充葉酸、VitB6 和VitB12是否能作為癡呆的輔助治療方法，改善癡呆患者的預后，還需要大規模長程的前瞻性研究來進一步證實。

4 參考文獻

1張 灝.同型半胱氨酸與阿爾茨海默病的相關研究進展〔J〕.國外醫學：老年醫學分冊，2007；11(6)：261-4.

2Seshadri S,Beiser A,Selhub J,etal.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease〔J〕.Med,2002;346(7):476-83.

3Bell IR,Edman JS,Selhub J,etal.Plasma homocysteine invascular disease and in nonvascular dementia of depressed elderly people〔J〕.Acta Psychiatry Scand,1992;86(5):386-90.

4Jukka H,Tonmmi T,Antti T,etal.Folate,B12,and good treatment outcome may be associated in major depressive disorder〔J〕.BMC Psychiatry,2003；3(3):17.

5Sala I,Belen Sanchez-Saudinos M,Molina-Pored L,etal.Homocysteine and cognitive impairment.Relation with diagnosis and neuropsychologicol performance〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord,2008;26(6):506.

6柴曉斌，陳秋惠，張醫芝，等.高同型半胱氨酸血癥與神經系統疾病的關系〔J〕.中國老年學雜志，2012；32(10)：2216-8.

7Aisen PS,Schneider LS,Sano M,etal.High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA,2008;300(15):1774-83.