氯吡格雷在急性腦梗死中的抗炎作用

鄭麗芳 潘春聯 梅元武

(武漢科技大學附屬普仁醫院神經內科，湖北 武漢 430081)

急性腦梗死(ACI)主要病因為動脈粥樣硬化，發病機制是動脈內不穩定斑塊破裂、糜爛或出血，繼而血小板黏附、活化、聚集，形成不同類型的血栓，隨血流進入腦動脈導致一系列的臨床癥候群。炎癥因子參與了斑塊的不穩定損傷，促進血小板的激活。目前許多學者正在從事有關炎癥因子與不穩定斑塊的研究，包括各種相關藥物的干預治療，例如他汀類調脂藥、阿司匹林、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗菌藥物等。本研究旨在探討氯吡格雷在ACI中的抗炎作用。

1 資料和方法

1.1研究人群 2003年11月至2005年3月缺血性腦血管疾病患者106例，短暫性腦缺血發作(TIA)40例，ACI66例，按照入院順序把ACI組隨機、單盲分為A組(氯吡格雷+阿司匹林)和B組(阿司匹林)各33例。診斷標準:符合1994年中華醫學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的短暫性腦缺血發作(TIA)及ACI的診斷標準。排除標準：排除引起炎癥因子升高的其他干擾因素：危及生命的大面積腦梗死、各種急慢性細菌感染、病毒感染、心肌炎、心內膜炎、風濕性心臟病、結締組織病、腫瘤、肝硬化、腎功能不全、免疫性疾病、急性冠脈綜合征等。中斷標準：觀察過程中出現出血現象需要停止抗栓治療者；觀察過程中出現各種院內感染者；GCS評分8分以下者。

1.2研究設計 用藥方案：TIA患者阿司匹林腸溶片100 mg 1次/d；急性腦梗死患者分為兩個治療組：A組：氯吡格雷(商品名：波力維，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，批號：1273)75 mg 1次/d；聯合阿司匹林腸溶片100 mg 1次/d。B組：阿司匹林腸溶片100 mg 1次/d。其他用藥相同。以上觀察療程為1 w。

1.3觀察內容 所有入選病例在入院24 h內抽取空腹靜脈血樣標本，分別測定高敏C反應蛋白(hs-CRP)、P選擇素(PS)、血常規、肝腎功能、尿酸、血糖、血脂等，觀察療程1 w后，急性冠狀動脈綜合征兩組患者復查hs-CRP和PS。

1.4標本采集及檢測方法 所有受檢者于入院第2日清晨采取空腹靜脈血3～5 ml,3 000 r/min離心10 min，分離血清，-20℃冰凍保存，由專人按操作規定嚴格操作。PS測定：試劑由杭州三葉生物技術公司提供，以酶標多克隆抗體夾心法測定。hs-CRP測定：試劑由英國郎道公司提供，以免疫比濁法檢測。

1.5統計學分析 應用SPSS10.0軟件進行χ2和t檢驗。

2 結 果

2.1研究人群基線特征 三組病例的臨床基線特征見表1,除了hs-CRP和PS其他的臨床特征均無顯著差異(P>0.05)，ACI A組和ACI B組的hs-CRP和PS無顯著差異(P>0.05)，但是ACI A組和ACI B組hs-CRP和PS水平較TIA組有明顯提高(P<0.001)。

表1 三組患者臨床基線特征±s)

2.2ACI組藥物干預后的分析 ACI A組及B組經過不同程度的抗血小板，同樣的抗凝、調脂及抗缺血治療后，hs-CRP和PS均明顯減低(P<0.001)，而A組較B組的降低幅度更大更顯著(P<0.001)。見表2。

表2 ACIA組和ACIB組hs-CRP和PS的測定值±s，n=33)

3 討 論

隨著對動脈粥樣硬化病理生理機制的深入研究，得知斑塊內炎癥是引起斑塊不穩定的關鍵因素，斑塊破裂、糜爛幾乎與炎癥并存，在臨床不穩定時斑塊內炎癥總是上調的〔1〕。炎癥因子在動脈粥樣硬化及其并發癥的發生與發展過程中起著重要作用〔2〕。這些炎性標記物包括C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、可溶性細胞內黏附因子(ICAM)。而在所有的炎癥與細胞因子中，CRP是預測未來腦血管危險最有力的炎癥標記物〔3〕。

CRP是一種非常敏感的炎癥和組織損傷標記物，是機體急性相反應蛋白，主要由肝細胞合成，由胞質分裂的IL-6轉錄控制。新近研究證明，CRP合成尚可在某些局部組織及部位，如動脈粥樣斑塊中的部分細胞。其他細胞因子如IL-1、TNF-α等亦可刺激CRP表達上調〔4〕。在動脈粥樣硬化的致病過程中，CRP與補體復合物和泡沫細胞共同存在沉積于動脈壁內。CRP刺激組織因子生成，啟動血凝過程，聚集的CRP還可以激活補體，產生免疫反應，促進動脈粥樣硬化的發生發展〔5〕。CRP可刺激單核細胞釋放炎癥介質如IL-1β、IL-6和TNF-α〔6〕，也可作為炎癥介質通過與FcγRII受體結合激活吞噬細胞的功能〔7〕。而且生物體外研究證明，聚集的CRP與低密度及極低密度脂蛋白結合可激活補體，通過巨噬細胞刺激組織因子生成啟動血凝過程〔8〕。血清CRP還可調節巨噬細胞攝取低密度脂蛋白轉化為泡沫細胞〔9〕。因此CRP是一種與動脈粥樣硬化發生與進展密切相關的炎癥因子。目前所強調的hs-CRP實質上與CRP是同一物質，只是hs-CRP的檢測方法更靈敏，可以區分低水平炎癥狀態，對于確定腦卒中的危險性很重要。

PS同樣是動脈粥樣硬化的重要標志物及介導物之一。PS是一種富含半胱氨酸，高度糖化的整合蛋白，它合成并儲存在血小板α顆粒和內皮細胞內分泌型Weibel-palade顆粒中，血漿PS主要來源于活化的血小板，可能是血小板PS的脫落部分〔10〕。當血小板或內皮細胞受缺氧和介質刺激時，胞質中分泌的顆粒迅速移行至細胞膜并發生融合，PS于是表達于血小板和內皮細胞表面，成為血小板活化的特征性標志之一〔11〕，繼而PS與表達于血中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞上PS配體〔12〕結合，介導中性粒細胞-血小板、中性粒細胞-內皮細胞的起始黏附、滾動、聚集及活化并釋放炎癥遞質，參與炎癥過程。斑塊內炎癥細胞的浸潤性反應和釋放大量的組織活性因子如氧自由基、細胞因子、蛋白酶、血栓素A2等，尤其是彈力蛋白酶和基質金屬蛋白酶，使斑塊穩定性下降，斑塊破裂〔13～15〕。

本研究結果提示ACI的動脈有著嚴重的急性炎癥損害和明顯的斑塊不穩定，血液中白細胞、血小板、內皮細胞均處于嚴重活化狀態，循環處于高度血栓狀態，預示著急性的神經組織受損或壞死以及不良的預后。

其次，本研究證明氯吡格雷除了有強力的特異的抗血小板作用外，還可能有著卓越的抗炎癥作用。德國Klinkhardt等〔16〕的研究結果顯示，氯吡格雷服用6 d后，由ADP或TRAP激活的血小板表面PS表達明顯降低，血小板-白細胞聚合體(PLA)也明顯降低。這些研究也證明了氯吡格雷的抗炎作用。但是，氯吡格雷抗炎作用機制目前尚不明確，可能由于其抑制ADP對血小板的活化，抑制血小板及內皮細胞PS的表達，也抑制白細胞與血小板和內皮細胞的結合，從而減少炎性遞質及細胞因子的釋放。

本研究還存在一定的缺陷。首先，不是采用隨機雙盲、安慰劑對照的方法，在病例的分組上可能存在著一定程度的主觀性。其次，樣本含量偏小，ACIA組及B組各33例。若是克服了這兩個缺點，將會得到更可靠更令人信服的結論。因此，氯吡格雷的抗炎癥作用尚需要更多大規模的臨床研究及基礎研究來證實。

4 參考文獻

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