阿地溴銨對COPD患者肺功能及生存質量的相關性研究

胡秋芳

阿地溴銨對COPD患者肺功能及生存質量的相關性研究

胡秋芳

目的 研究阿地溴銨對慢性阻塞性肺疾病 (COPD)患者肺功能及生存質量的安全性及有效性。方法 檢索Pubmed database、Embase database (using ovid)、medline及Cochrane Controlled Trials Registry database, 選取隨機臨床試驗 (RCTs)研究, 對阿地溴銨進行系統(tǒng)性評價。結果 阿地溴銨能顯著改善患者的一秒用力呼氣容積(FEV1)、提高運動耐力、緩解癥狀和減輕患者急性加重期入院的頻率及急救藥品的使用。結論 阿地溴銨FEV1達峰時間更快, 能更大程度減少患者呼吸困難和夜間發(fā)作癥狀,每日兩次的吸入劑量使患者更加耐受, 并降低治療費用, 減輕患者經(jīng)濟負擔。

阿地溴銨；慢性阻塞性肺疾病；支氣管擴張劑

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病, 氣流受限通常呈進行性發(fā)展并與肺對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應有關［1］。其急性加重及引起的并發(fā)癥嚴重影響患者生活質量, 目前藥物治療主要是緩解癥狀, 減少急性發(fā)作次數(shù)。GOLD推薦在中重度COPD患者的維持治療中至少選擇一種長效的支氣管擴張劑。其中新型的吸入性抗膽堿能藥物被臨床廣泛運用。阿地溴銨(aclidinium bromide)是一種新型的長效吸入性抗膽堿能支氣管擴張劑, 是2012年7月23日美國食品與藥物管理局(FDA)批準并在歐洲和美國用于COPD的長期維持治療。本文擬評價其在肺功能及生存質量方面的有效性及安全性。

1 材料與方法

按“aclidinium bromide”關鍵詞, 檢索2014年1月前在Pubmed、Medline、Embase(Ovid)和Cochrane Controlled Trials Registry databases中的文獻, 提取臨床RCTs全文及摘要并排除非英語文獻資料, 然后進行統(tǒng)計分析。其具體納入研究標準有：按照COPD診斷、管理策略選入成人COPD患者；具有與安慰劑或其他藥物做對照試驗的臨床研究；試驗結果中有評價FEV1、SGRQ總得分、TDI總評分。

2 結果

回顧性分析數(shù)據(jù)庫及有關會議文摘共發(fā)現(xiàn)有關阿地溴銨的研究共69篇, 其中RCTs文獻共17篇。與其他長效類支氣管擴張劑相比如噻托溴銨, 阿地溴銨具有類似的作用機制,能顯著改善患者的肺功能(FEV1)、提高運動耐力、緩解癥狀和減輕患者急性加重期入院的頻率及急救藥品的使用。

3 討論

乙酰膽堿是呼吸道內較常見的神經(jīng)遞質, 通過與毒蕈堿型受體結合引起氣道平滑肌收縮和黏液分泌, 導致氣道重塑和慢阻肺疾病的進展。毒蕈堿受體有五個不同的亞型即M1～M5, 呼吸道內有M1～M3受體。而氣管平滑肌的收縮主要是乙酰膽堿與M3受體結合后產(chǎn)生［2,3］。阿地溴銨的化學名稱為：(3R)-(2-羥基-2, 2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮雜雙環(huán)［2.2.2］辛烷溴化物。它是繼異丙托溴銨與噻托溴銨后, 第三個上市的抗膽堿能支氣管擴張藥,作用機制與噻托嗅胺相似, 是高效、長效的選擇性M受體拮抗劑。噻托嗅胺起效時間緩慢, 在吸入后約30 min起效, 120 min達峰值, 持續(xù)作用超過24 h。而阿地嗅銨起效時間更快,用藥后15 min, 達峰時間為2～3 h, 進入體內后可與M2、M3受體結合, 但與M3受體結合能力更強, 半衰期是M2受體的6倍, 因而其不良反應相對較少［3］。阿地溴銨每日給藥1次或2次, 每次吸入劑量為200、400或 800 mg, 給藥5 min 后血藥濃度迅速達峰值［4,5］。6 h后血藥濃度迅速下降到＜ Cmax的10%。在血漿丁酰膽堿酯酶的作用下阿地溴銨會迅速水解為非活性的酒精和羧酸代謝物, 因此全身副反應極少, 耐受性好。此外, 研究發(fā)現(xiàn)腎功能不影響其藥動學參數(shù), 血漿消除半衰期為 2.07～4.18 h, 大部分在1.5～3.5 h之間。

在Ⅰ期臨床隨機雙盲對照試驗中, 12例受試者分別單劑吸入阿地溴銨50、300、600 μg或安慰劑, 結果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比, 阿地溴銨組能連續(xù)24 h明顯增加氣道傳導率, 顯著減小氣道阻力, 改善氣道反應性［6］。在Ⅱ期多中心雙盲交叉性研究的臨床試驗中, 115例患者納入研究, 結果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比, 吸入阿地溴銨200 μg和噻托溴銨18 μg的患者給藥30 min后其FEV1均顯著升高, ≥10%的基線水平,因此提示阿地溴銨與噻托溴銨類似能顯著改善患者FEV1和呼吸困難的耐受性［7］。與之類似的另一組Ⅱb期研究, 464例患者被隨機雙盲分組, 分別吸入阿地溴銨25、50、100、200、400 μg或安慰劑、噻托溴銨18 μg, 連續(xù)吸4周。其中12例中重度COPD患者被納入研究, 其FEV1為預測值的30%～65%, FEV1/FVC≤70%。第29天測定受試者的FEV1,結果提示與安慰劑組相比, 吸入阿地溴銨200、400 μg組的FEV1顯著升高, 而25 μg和50 μg組無顯著差異。同樣噻托溴銨組FEV1也顯著升高［8］。

阿地溴銨b.i.d.用藥時臨床療效也較顯著。在隨機對照研究中, 30例吸煙患者被納入研究, 阿地溴銨400 μg, b.i.d.組與噻托溴銨18 μg, q.d.組及安慰劑組相比, 15 d后發(fā)現(xiàn)阿地溴銨組FEV1顯著高于安慰劑組, 同時也發(fā)現(xiàn)阿地溴銨顯著降低呼吸困難, 咳嗽及夜間癥狀評分；而與噻托溴銨無顯著差異［9］。此外Jones PW等［10］臨床試驗研究中, 將828 例中重度 COPD 患者隨機分為阿地溴銨 200、400 μg, b.i.d.組和安慰劑組, 用藥24周后監(jiān)測結果提示, 與安慰劑組相比阿地溴銨200、400 μg能顯著增加患者 FEV1, 增加FEV1峰值, SGRQ得分改善。與上述結果相似, 在另一項為期12 周的試驗表明阿地溴銨 200和400 μg, b.i.d.用藥安全、耐受, 能顯著擴張支氣管, 改善患者癥狀, 提高生活質量。

在Ⅲ期臨床試驗中, Maltais F等［11］將181 例中重度COPD 患者隨機分成兩組, 分別吸入阿地溴銨200 μg, q.d.或安慰劑, 結果發(fā)現(xiàn)阿地溴銨能顯著增強患者運動耐力, 改善肺通氣, 增加FEV1、IC 及IC/TLC。Jones PW等［12］在另2項為期52周的Ⅲ期臨床試驗中, 納入北美、歐洲共843例(COPDI組)和804例(COPDII組)患者參與試驗, 吸入阿地溴銨 200 μg, q.d.或安慰劑, 在第12和28周的測量結果表明, 阿地溴銨明顯增加患者FEV1, 分別為COPDI組61/67 ml (P＜0.001)；COPDII 組63/59 ml(P＜0.001)。與安慰劑組相比, SGRQ得分改善≥4分的百分率分別為: COPDI組(48.1%, 39.5%；P=0.025)；COPDII組(39.0%, 32.8%；P=0.074)。

阿地溴銨耐受性好, 不良反應少, 據(jù)報道阿地溴銨短期試驗(1～24周)與長期試驗(40～52周)中其不良反應的發(fā)生率相似。在臨床試驗中其最常見的副作用是頭痛(1.5%～14.2%),其次是上呼吸道感染(1.1%～11.6%), 其余為肌痛或關節(jié)痛(1%～6.7%), 咳嗽 (1.4%～5.8%), 腹瀉 (1.4%～7%), 尿路感染(0.8%～4.8%), 咽痛 (1.1%～4.2%), 牙痛(1.1%～2.7%)［8-10］。經(jīng)臨床試驗, 阿地溴銨與β-受體激動劑、甲基黃嘌呤、吸入性類固醇激素聯(lián)合使用, 無藥物相互作用［11］。目前阿地溴銨的使用雖無禁忌證, 但建議18歲以下具有支氣管痙攣患者或急性加重期COPD患者不使用該藥, 只適用于COPD患者長期維持治療以控制支氣管痙攣。由于阿地溴銨剛上市不久,故其安全性還需繼續(xù)監(jiān)測。

綜上所述, 臨床隨機對照試驗數(shù)據(jù)證明阿地嗅銨對COPD患者肺功能及生存質量具有顯的改善, 能使患者FEV1顯著升高, 減少患者COPD急性發(fā)作頻率, 緩解癥狀, 提高生活質量。與噻托溴銨相比, 阿地溴銨FEV1達峰時間更快, 能更大程度減少患者呼吸困難和夜間發(fā)作癥狀, 而且采用每日兩次吸入劑量能使患者更加耐受, 并降低治療費用, 減輕患者經(jīng)濟負擔。因此臨床應用前景方泛, 與其他抗膽堿能藥物相比其潛在優(yōu)勢還有待進一步的臨床Ⅳ研究評價。

［1］ Pauwels RA, BuistAS, CalverleyPMA, et al.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.American journal of respiratory and critical care medicine, 2012, 163(5):78.

［2］ GosensR, ZaagsmaJ, MeursH, et al.Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD.Respir Res, 2006, 7(1):73.

［3］ Gavalda A, Miralpeix M, Ramos I, et al.Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled m uscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile.J PharmacolExp Ther, 2009, 331(2): 740-751.

［4］ Schmid K, Pascual S, Gil EG, et al.Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide, a muscarinic antagonist, in adults with normal or impaired renal function: a phase I, open-label, single-dose clinical trial.Clinical therapeutics, 2010, 32(10): 1798-1812.

［5］ Lasseter K, Dilzer S, Jansat JM, et al.Safety and pharmacokinetics of multiple doses of aclidinium bromide administered twice daily in healthy volunteers.Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2012, 25(2): 193-199.

［6］ Schelfhout V J, Ferrer P, Jansat J M, et al.Activity of aclidinium bromide, a new long-acting muscarinic antagonist: a phase I study.British journal of clinical pharmacology, 2010, 69(5): 458-464.

［7］ Vestbo J, Vogelmeier C, Creemers J, et al.Onset of effect ofaclidinium, a novel, long-acting mus carinic antagonist, in patients with COPD.COPD: Journal of Chronic Obs tructive Pulmonary Disease, 2010, 7(5): 331-336.

［8］ Chanez P, Burge PS, Dahl R, et al.Aclidinium bromide provides long-acting bronchodilation in patients with COPD.Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2010, 23(1): 15-21.

［9］ Fuhr R, Magnussen H, Sarem K, et al.Efficacy of Aclidinium Bromide 400 μg Twice Daily Compared W ith Placebo and Tiotropium in Patients With Moderate to Severe COPD Efficacy of Aclidinium bid in P atients With COPD.CHEST Journal, 2012, 141(3): 745-752.

［10］ Jones PW, Singh D, Bateman ED, et al.Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study.European Respiratory Journal, 2012, 40(4): 830-836.

［11］ Maltais F, Celli B, Casaburi R, et al.Aclidinium bromide improves exercise endurance and lung hyperinflation in patients with moderate to severe COPD.Respiratory medicine, 2011, 105(4): 580-587.

［12］ Jones PW, Rennard SI, Agusti A, et al.Efficacy and safety of oncedaily aclidinium in chronic obstructive pulmonary disease.Respir Res, 2011(12): 55.

2014-05-26］

614000 樂山職業(yè)技術學院