小劑量米非司酮對子宮內膜異位癥患者血清VEGF和HGF的影響

李鐵燕

【摘要】 目的 探討小劑量米非司酮對子宮內膜異位癥患者血清血管內皮生長因子（VEGF）和肝細胞生長因子（HGF）的影響。方法 126例子宮內膜異位癥患者隨機分為兩組， 觀察組63例， 采用米非司酮6.25 mg， 1次/晚；對照組63例， 采用米非司酮12.5 mg， 1次/晚， 兩組共治療3個月。測定治療前后血清VEGF和HGF。結果 治療后對照組總有效率為90.5%， 觀察組總有效率為88.9%；兩組總有效率比較， 差異無統計學意義（χ2=1.62， P>0.05）。兩組治療后患者痛經VAS評分較治療前均有明顯降低（t=6.9216， 6.0614， P<0.01）， 兩組治療后比較， 差異無統計學意義（t=0.6218， P>0.05）。治療后兩組患者的血清VEGF和HGF較治療前均有明顯降低（t=5.9248， 4.9928， P<0.01；t=3.0616， 3.1734， P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF比較， 差異無統計學意義（t=0.3418， 0.2926， P>0.05）。對照組治療期間有13例發生不良反應， 發生率為20.6%；觀察組有8例發生不良反應， 發生率為12.7%；觀察組不良反應發生率明顯少于對照組（χ2=5.72， P<0.05）。結論 小劑量米非司酮可以明顯降低子宮內膜異位癥患者血清VEGF和HGF的表達， 并且不良反應少。

【關鍵詞】 子宮內膜異位癥；米非司酮；血管內皮生長因子；肝細胞生長因子

子宮內膜異位癥是臨床上常見的一種婦科疾病， 是指在宮腔以外的部位出現了具有生長能力及功能的子宮內膜組織。常表現為痛經、腹部包塊、甚至不孕。米非司酮是治療子宮內膜異位癥的常用藥物， 臨床證實效果顯著， 但是副作用較大。由于擔心治療效果， 采用小劑量米非司酮治療文獻鮮有報道。VEGF在子宮內膜異位癥患者血清中明顯升高， 并且與病情嚴重程度有關。近年來研究證實， HGF與子宮內膜異位癥細胞增生、運動、遷移、血管新生等有關。本研究主要探討小劑量米非司酮對子宮內膜異位癥患者血清VEGF和HGF的影響。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2010年8月～2013年12月在本站進行治療的子宮內膜異位癥患者126例作為研究對象， 所有患者均無嚴重的心、腦、肝、腎疾病， 在6個月內均未接受過任何激素類藥物。按照數字表法將患者隨機分為兩組， 觀察組63例， 年齡21～48歲， 平均年齡（32.9±5.3）歲；病程3周～8年， 平均病程（9.6±2.3）個月；R-AFS分期：Ⅱ期19例， Ⅲ期25例， Ⅳ期19例。對照組63例， 年齡21～49歲， 平均年齡（32.6±5.1）歲；病程4周～7年， 平均病程（10.3±2.5）個月；R-AFS分期：Ⅱ期21例， Ⅲ期24例， Ⅳ期18例。兩組患者年齡、病程、R-AFS分期等比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究均征得患者同意， 并簽署知情同意書， 并經醫院倫理委員會批準。

1. 2 治療方法 對照組給予米非司酮12.5 mg， 口服， 1次/晚；觀察組給予米非司酮6.25 mg， 口服， 1次/晚， 兩組共治療3個月。

1. 3 療效判定標準[1] 完全緩解：臨床癥狀、體征完全消失；好轉：仍有輕度盆腔痛等表現， 但較前明顯改善；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善。總有效率=（完全緩解+好轉）/總例數×100%。

1. 4 觀察指標 ①痛經表現：疼痛程度采用視覺模擬量表（VAS評分）來進行評估， 連續變量值以0～10分來確定疼痛的等級， 疼痛程度越重其分值越大， 其中無痛為0分；輕度疼痛為1～4分；中度疼痛為5～7分；重度疼痛為≥8分。②血清VEGF和HGF的測定：用藥前及用藥后12個月空腹抽取患者肘靜脈血5 ml， 采用1500 r/min離心5 min， 提取血清。酶聯免疫吸附法測定血清VEGF和HGF的表達。③詳細記錄用藥期間的不良反應。

1. 5 統計學方法 用SPSS12.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）形式表示， 實施t檢驗；計數資料以率（%）形式表示， 實施χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組總療效的比較 經統計， 治療后對照組總有效率為90.5%， 觀察組總有效率為88.9%；兩組總有效率比較， 差異無統計學意義（χ2=1.62， P>0.05）。

2. 2 兩組痛經VAS評分的比較 經比較， 兩組治療后患者痛經VAS評分較治療前均有明顯降低（t=6.9216， 6.0614， P<0.01）， 兩組治療后比較， 差異無統計學意義（t=0.6218， P>0.05），。

2. 3 兩組血清VEGF和HGF的比較 經比較， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF較治療前均有明顯降低（t=5.9248， 4.9928， P<0.01；t=3.0616， 3.1734， P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF比較， 差異無統計學意義（t=0.3418， 0.2926， P>0.05）， 見表2。

2. 4 兩組不良反應的比較 經統計， 對照組治療期間有13例發生不良反應， 發生率為20.6%；觀察組有8例發生不良反應， 發生率為12.7%；觀察組不良反應發生率明顯少于對照組（χ2=5.72， P<0.05）。

3 討論

子宮內膜異位癥是指在子宮被覆面及肌層以外的地方出現了具有生長功能的子宮內膜， 從而形成的一種婦科疾病， 可以表現為多種臨床特征， 主要包括痛經、腹部包塊、不孕等[2]， 給患者的生活造成很大的影響。對于子宮內膜異位癥的治療一直是臨床研究的熱點。米非司酮是臨床治療子宮內膜異位癥的常用藥物， 目前對于子宮內膜異位癥發病機理中一個較新的學說是“在位內膜決定論”， 提出在腹膜表面植入子宮內膜細胞能夠生長的重要原因是新生血管的形成， 局部新生毛細血管可以促進功能性子宮內膜在逆流進入腹腔內的一系列的行為， 如黏附、種植和浸潤性生長[3]。米非司酮屬于19-去甲睪酮的衍生物， 其主要機理是與孕酮競爭細胞受體產生作用， 與黃體酮相比， 對子宮內膜組織中的孕酮受體親和力高5倍， 抑制蛻膜發育， 從而從蛻膜剝離胚囊， 并且可以將卵巢的功能進一步抑制， 使病灶的內膜萎縮， 從而發揮其治療效果。本研究顯示， 采用大小劑量的米非司酮治療子宮內膜異位癥取得的效果相當， 量效關系并不完全呈直線關系， 大劑量并未表現出更優的治療效果， 并且小劑量的不良反應更少（P<0.05）， 并且有學者統計研究， 小劑量米非司酮治療患者的依存性更強， 患者漏服現象更低[4]。

VEGF是目前已知最重要的、作用最強的促血管生成因子， 可以較強的促進內皮增殖、促進新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經得到了證實， 并且作為必不可少的誘導因子參與到其他血管生成中， 它在血液中的表達反映了該組織的血管活性[5]。近年來研究發現， 子宮內膜異位癥患者血清中VEGF的表達明顯升高， 并且與疾病的嚴重程度有密切關系[6]。HGF作為一種細胞因子， 參與到細胞增生、運動、遷移、血管的新生中， HGF是一種多效性的生長因子， 來源于間質細胞， 促進有絲分裂， 它在間質細胞-上皮細胞間起著重要的調節作用。還可以作為一種離散因子（SF）參與到細胞擴散、遷徙中， 而且其形態發生源具有獨特性， 可促進各種上皮細胞分裂、運動。體外實驗已證實， HGF結合受體后可以促進血管內皮細胞有效的增殖、遷移及形成毛細血管樣小管， 并且還可將VEGFmRNA 的表達上調。HGF不僅可以直接促血管生成， 而且通過增加VEGF的產量間接的形成血管。吳娟子等[7]研究顯示， 子宮內膜異位癥婦女血清HGF水平上升， 并且與病變的嚴重程度呈正相關。本研究顯示， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低（P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述， 小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥可以達到與大劑量相同的效果， 并且不良反應更少。

參考文獻

[1] 楊琴.米非司酮治療子宮內膜異位癥的療效及其機制探討.山東醫藥， 2013， 53（48）：52-53.

[2] 胡文靜， 楊新華， 艾星子·艾里， 等.腹腔鏡卵巢子宮內膜異位囊腫手術對卵巢儲備功能影響的研究.新疆醫科大學學報， 2011， 34（8）：855-859.

[3] 王維佳.子宮內膜異位癥患者血清和腹腔液VEGF測定及其診斷價值.第四軍醫大學學報， 2007， 28（18）：1683.

[4] Guo SW， Liu M， Shen F， et al. Use of miflepristone to treat endometriosis：a review of clinical trials and trial-like studies conducted in China.Womens Health（Lond Engl）， 2011， 7（1）：51-70.

[5] Spitz IM.Mifepristone：where do we come from and where are we going？Clinical development over a quarter of a century.Contraeeption， 2010， 82（5）：442-452.

[6] 劉燕， 康佳麗， 王小霞， 等.子宮內膜VEGF、MVD表達和子宮腺肌病、痛經、月經過多的關系研究.臨床和實驗醫學雜志， 2011， 10（1）：14-15.

[7] 吳娟子， 劉佳， 朱桂金， 等.肝細胞生長因子及其激活物在子宮內膜異位癥的表達.中國婦幼保健， 2008， 23（28）：4033-4036.

[收稿日期：2014-05-30]

VEGF是目前已知最重要的、作用最強的促血管生成因子， 可以較強的促進內皮增殖、促進新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經得到了證實， 并且作為必不可少的誘導因子參與到其他血管生成中， 它在血液中的表達反映了該組織的血管活性[5]。近年來研究發現， 子宮內膜異位癥患者血清中VEGF的表達明顯升高， 并且與疾病的嚴重程度有密切關系[6]。HGF作為一種細胞因子， 參與到細胞增生、運動、遷移、血管的新生中， HGF是一種多效性的生長因子， 來源于間質細胞， 促進有絲分裂， 它在間質細胞-上皮細胞間起著重要的調節作用。還可以作為一種離散因子（SF）參與到細胞擴散、遷徙中， 而且其形態發生源具有獨特性， 可促進各種上皮細胞分裂、運動。體外實驗已證實， HGF結合受體后可以促進血管內皮細胞有效的增殖、遷移及形成毛細血管樣小管， 并且還可將VEGFmRNA 的表達上調。HGF不僅可以直接促血管生成， 而且通過增加VEGF的產量間接的形成血管。吳娟子等[7]研究顯示， 子宮內膜異位癥婦女血清HGF水平上升， 并且與病變的嚴重程度呈正相關。本研究顯示， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低（P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述， 小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥可以達到與大劑量相同的效果， 并且不良反應更少。

參考文獻

[1] 楊琴.米非司酮治療子宮內膜異位癥的療效及其機制探討.山東醫藥， 2013， 53（48）：52-53.

[2] 胡文靜， 楊新華， 艾星子·艾里， 等.腹腔鏡卵巢子宮內膜異位囊腫手術對卵巢儲備功能影響的研究.新疆醫科大學學報， 2011， 34（8）：855-859.

[3] 王維佳.子宮內膜異位癥患者血清和腹腔液VEGF測定及其診斷價值.第四軍醫大學學報， 2007， 28（18）：1683.

[4] Guo SW， Liu M， Shen F， et al. Use of miflepristone to treat endometriosis：a review of clinical trials and trial-like studies conducted in China.Womens Health（Lond Engl）， 2011， 7（1）：51-70.

[5] Spitz IM.Mifepristone：where do we come from and where are we going？Clinical development over a quarter of a century.Contraeeption， 2010， 82（5）：442-452.

[6] 劉燕， 康佳麗， 王小霞， 等.子宮內膜VEGF、MVD表達和子宮腺肌病、痛經、月經過多的關系研究.臨床和實驗醫學雜志， 2011， 10（1）：14-15.

[7] 吳娟子， 劉佳， 朱桂金， 等.肝細胞生長因子及其激活物在子宮內膜異位癥的表達.中國婦幼保健， 2008， 23（28）：4033-4036.

[收稿日期：2014-05-30]

VEGF是目前已知最重要的、作用最強的促血管生成因子， 可以較強的促進內皮增殖、促進新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經得到了證實， 并且作為必不可少的誘導因子參與到其他血管生成中， 它在血液中的表達反映了該組織的血管活性[5]。近年來研究發現， 子宮內膜異位癥患者血清中VEGF的表達明顯升高， 并且與疾病的嚴重程度有密切關系[6]。HGF作為一種細胞因子， 參與到細胞增生、運動、遷移、血管的新生中， HGF是一種多效性的生長因子， 來源于間質細胞， 促進有絲分裂， 它在間質細胞-上皮細胞間起著重要的調節作用。還可以作為一種離散因子（SF）參與到細胞擴散、遷徙中， 而且其形態發生源具有獨特性， 可促進各種上皮細胞分裂、運動。體外實驗已證實， HGF結合受體后可以促進血管內皮細胞有效的增殖、遷移及形成毛細血管樣小管， 并且還可將VEGFmRNA 的表達上調。HGF不僅可以直接促血管生成， 而且通過增加VEGF的產量間接的形成血管。吳娟子等[7]研究顯示， 子宮內膜異位癥婦女血清HGF水平上升， 并且與病變的嚴重程度呈正相關。本研究顯示， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低（P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述， 小劑量米非司酮治療子宮內膜異位癥可以達到與大劑量相同的效果， 并且不良反應更少。

參考文獻

[1] 楊琴.米非司酮治療子宮內膜異位癥的療效及其機制探討.山東醫藥， 2013， 53（48）：52-53.

[2] 胡文靜， 楊新華， 艾星子·艾里， 等.腹腔鏡卵巢子宮內膜異位囊腫手術對卵巢儲備功能影響的研究.新疆醫科大學學報， 2011， 34（8）：855-859.

[3] 王維佳.子宮內膜異位癥患者血清和腹腔液VEGF測定及其診斷價值.第四軍醫大學學報， 2007， 28（18）：1683.

[4] Guo SW， Liu M， Shen F， et al. Use of miflepristone to treat endometriosis：a review of clinical trials and trial-like studies conducted in China.Womens Health（Lond Engl）， 2011， 7（1）：51-70.

[5] Spitz IM.Mifepristone：where do we come from and where are we going？Clinical development over a quarter of a century.Contraeeption， 2010， 82（5）：442-452.

[6] 劉燕， 康佳麗， 王小霞， 等.子宮內膜VEGF、MVD表達和子宮腺肌病、痛經、月經過多的關系研究.臨床和實驗醫學雜志， 2011， 10（1）：14-15.

[7] 吳娟子， 劉佳， 朱桂金， 等.肝細胞生長因子及其激活物在子宮內膜異位癥的表達.中國婦幼保健， 2008， 23（28）：4033-4036.

[收稿日期：2014-05-30]